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1、1抗结核药物致肝损伤抗结核药物致肝损伤 1 1 例例薛昀 河南中医学院第一附属医院药学部，河南 郑州 450000摘摘 要：要：结核病的化学疗法是控制结核病的首选且最有效的治疗方法，但抗结核药物存在着较多的毒副作用，其中最主要的是肝毒性（antituberculosis drug-induced hepatotoxicity，ATDH） ，是导致化疗中断的主要原因之一。笔者通过对临床遇到的 1 例抗结核药物所致肝损伤进行分析，以了解抗结核药物 ATDH 的发病机制，选择合适的治疗方案，降低肝损伤的发生率。关键词：关键词：抗结核药物；不良反应；肝毒性患者，男，66 岁，因颈 6、颈 7 骨结核，
2、于 2008 年 12 月 3 日行病灶清除、自体髂骨植骨内固定术，术后开始口服异烟肼片 0.3g、利福平胶囊 0.45g、吡嗪酰胺片 0.75g 抗结核治疗，手术前后查肝功能正常。服药 20 天左右患者出现乏力、纳差，偶有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴四肢细颤、全身大量红色皮疹，部分融合。12 月 28 日查肝功能 TB 99.9umol/L，CB 95.4umol/L，LDH 639U/L，ALP 310U/L，ALT 560U/L，AST 797U/L，GGT 456U/L；乙肝病毒标志物 HBsAb、HBeAb、HBcAb 阳性，余未见明显异常。待排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪
3、肝、酒精肝等，结合药物性肝病评分（Maria）15 分，考虑“药物性肝炎”可能性大。停用抗结核药物，同时予以还原性谷胱甘肽、烯磷脂酰胆碱等保肝治疗。2009 年 1 月 3 日复查肝功能 TB 28.7umol/L，CB 22.3umol/L，ALP 149U/L，ALT 76U/L，AST 34U/L，GGT 248U/L；肝功好转后继续抗结核治疗，方案为异烟肼 0.3g，3 天后加用乙胺丁醇 0.75g，随访肝功能；如无损伤加用利福喷汀 0.45g，每周 2次，密切随访肝功能，如无损伤可加至 0.6g，每周 2 次；同时服用保肝药物。讨论讨论 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是治疗结核病的主要药物
4、，其毒副作用包括 ATDH、皮肤损伤、胃肠道失调和精神系统病变等，其中 ATDH 的发生率居于首位，据统计 10% 30% 结核病化疗患者可出现肝损伤，占所有药物性肝损伤的 8% 13%，是结核患者停止化疗的最常见原因之一1,2。ATDH 的发病机制相当复杂，目前尚不完全清楚。异烟肼（INR）引起的肝损伤可能和以下几点相关2：毒性代谢产物：INR 在肝脏中代谢，通过 N-乙酰转移酶 2 的乙酰作用，经直接和间接途径产生毒性代谢产物肼。研究表明，肼可能是 INR 诱导肝毒性的主要原因。慢乙酰化：人乙酰化率是由遗传学决定的，分慢乙酰化和快乙酰化。研究显示，与快乙酰化相比，慢乙酰化更容易发生 ATD
5、H 且更严重。诱导或抑制细胞色素 P450：人类遗传学研究表明，CYP2E1 涉及了 ATDH，而 INR 和肼可诱导 CYP2E1 的活性。另一方面，INR 对CYP1A2 有抑制作用，而 CYP1A2 涉及了肼的解毒作用。氧化应激：INR 和肼可使谷胱甘肽水平下降，谷胱甘肽转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性降低，从而降低了活性氧族的解毒反应，诱导肝毒性。利福平（RIF）是细胞色素 P450 的诱导剂，可增加自身和其他药物代谢；当 PIF 结合 INR 时，RIF 可诱导 INH 水解酶，增加肼产物，加重肝毒性。吡嗪酰胺通过影响肝细胞的蛋白质合成环节，使肝细胞膜和细胞器受损，导致肝细胞变
6、性、2坏死3。三药联合应用发生肝损伤的机率增加。抗结核药物所致肝损害多发生于老年人、营养不良、酗酒、乙肝病毒感染，或既往有肝病史、耐药、耐多药肺结核等高危因素人群中4。该患者已 66 岁，入院时检查发现乙肝病毒标志物 HBsAb、HBeAb、HBcAb 阳性，考虑为感染乙肝病毒恢复期，虽用药前查肝功能正常，但肝细胞和肝组织都可能因既往乙肝病毒感染，出现程度不同的病理性损害，而抗结核药物通过破坏肝细胞膜，干扰细胞代谢及免疫损伤，从而进一步加重了肝功能损伤。该患者属诱发 ATDH 的高位人群。在患者首次治疗时，应选择肝毒性小的药物治疗，尽量避免应用吡嗪酰胺。何时停用抗结核药是影响预后的关键因素之一
7、，因此不能随意停药。美国胸科协会建议5，无论有无临床症状，如果血清 ALT 水平超过正常 5 倍以上，或 ALT 超过正常值 3 倍以上但伴有明显黄疸和/或肝炎症状（包括乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀等）均应及时停药，并加强对病人的监护。该患者门诊查肝功能 ALT 560U/L，高于正常值 7 倍，因此应及时停药。入院后患者已停止抗结核治疗，同时给予保肝治疗，6 天后复查肝功能即明显好转。在由于肝毒性反应而停用原抗结核药物后，美国胸科协会建议5至少选择 3 种无肝损伤或肝损伤轻的抗结核药物继续抗结核治疗。目前可供替换的有效抗结核药物很少，对于继续治疗应首选何种药物，文献报道不一。该患者出院时肝功
8、能已恢复正常，予以继续服用异烟肼抗结核治疗，并在密切监测肝功能的同时逐渐加用乙胺丁醇及利福喷丁治疗，予以保肝药物同服。若在加用药物治疗过程中再次出现肝功能异常，建议停用最后加入的药物。三、结论三、结论在抗结核治疗前，应全面评估患者情况，对于老年人、乙肝病毒感染、营养不良、酗酒、耐药、耐多药肺结核的高危人群，需提高警惕，可 1-2 周复查 1 次肝功能，并尽可能选用肝毒性小的抗结核药物，制定合理的抗痨方案，同时加用合适的保肝药物。若发现ALT 升高，应根据 ALT 升高的情况调整用药，不可随意停止抗痨治疗，影响治疗效果。只要严密监测肝功能变化同时常规保肝降酶治疗，就能安全有效的使因抗结核治疗致肝
9、损害的患者顺利完成抗结核化疗疗程，最大限度治愈结核病，减少耐药的发生。参考文献参考文献1 罗雁，陈营清，孙丽，等抗结核药物致药物性肝损伤的临床分析中华传染病杂志，2007，25（4）：308-03092 李健，马军抗结核药物的肝毒性胃肠病学和肝病学杂志，2008，17（8）：247-2493 杨淑艳，钟秀宏，沈楠，等抗痨药所致肝损伤的发生机制和防止研究吉林医药学院学报，2010，31（3）：159-1614 江岚446 例肺结核患者应用抗结核药物引起肝损害的临床分析黑龙江医学，2008，32（12）：924-9265 杨慧媛，宋育林，许建明抗结核药物肝毒性研究现状及其存在的问题安徽医3药，2008,12（4）：289-292作者简介：作者简介：薛昀，女，药师，消化科临床药师，E-mail：xueyun_
