乙型肝炎与原发性肝癌的关系

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1、慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系原发性肝癌为肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿,为我国常见的恶性肿瘤之一。病因 有黄曲霉菌,酒精性、病毒性肝炎等,其中最常见为病毒性肝炎,尤为乙型病毒(HBV)感染与肝 癌的关系密切，HBV 感染是原发性肝癌的首要病因。国外资料表明,原发性肝癌的发生与 HBV 在染色体上的整合及整合后染色体的重排有关1 。HBV 在染色体上的整合是随机的, 整合于染色体上的 HBV - DNA 是不完整的,病毒基因组多有一定程度的缺失。HBV - DNA 整合后引起肝癌的机制目前尚无定论。HBV - DNA 整合后通过激活癌基因或导致抑癌基因

2、 失活而引起细胞癌变,通过整合基因片段研究封闭 HBV X 或 Pre - s 基因对阻断 HBV 后肝癌 发生尤为重要2。 1 ItBV 感染与 HCC 发生的流行病学研究 几项流行病学研究表明，在全球范围内，除了极少例外。慢性 HBV 感染区与 HCC 发生区有极大的相似之处1I ，在低 HBV 感染的区域 HCC 的发病率也比较低3。还有另 外一个证据支持 HBV 感染与 HCC 发生之间有密切的关系。那就是 80HCC 患者都伴有 HBV 的感染，无论这些患者是否生活在高 HBV 感染的地区，在他们的血液中检测到了 HBsAg 和抗一 HBc 阳性。此现象说明 HBV 感染与 HCC

3、发生之间存在密切的关系4。病毒 性肝炎是一种世界性的传染性疾病。我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染高发区大约有 60 左右的人群感染过 HBV其中 10的人群为 HBV 表面抗原(HBsAg)携带者(达 12 亿)，l 200 万为慢性肝炎患者。每年有 80100 万人患急性肝炎；更为重要的是我国每年有 30 万 人死于与乙肝有关的肝癌及肝硬化5。我国肝细胞癌患者的 HBV 感染指标阳性率很高近 年来呈上升趋势，在我国有 7090的 PHC 病人 HBsAg（+） ，其中约 13 可以 PCR 白血清中检出 HBVDNA，提示仍有低水平病毒复制。乙型肝炎病毒与原发性肝癌的相关 性可表现在如下几个

4、方面：原发性肝癌与 HBsAg 携带者的发生率相平衡；原发性肝癌 患者血液中常有 HBV 感染抗原抗体之一种和数种，其中以 HBsAg 与抗一 HBc 双阳性最为 常见近年发现抗一 Hbe 阳性亦多见；原发性肝癌的家族聚集现象亦见于 HBV 感染聚 集的家庭；HBsAg 阳性的原发性肝癌，其癌旁组织的细胞内亦可检出 HBsAg；组织培 养的人肝癌细胞可分泌 HBsAg 和 AFP；肝癌患者的癌细胞内有 HBVDNA 整合。目前， 诊断乙型肝炎最常用的指标是 HBV 血清标志物(俗称“两对半”)，其组合模式多种多样， 各项指标不同阳性与 HBV 复制及疾病不同阶段有关6。本文研究资料显示原发性肝

5、癌患者 的乙肝病毒标志物阳性率高达 986，表明本地区原发性肝癌患者的发生与乙肝病毒感 染密切相关，与近期文献报道相似，近年有研究证明感染乙肝病毒的危险度是对照组的 1 161 倍，这说明乙肝病毒感染是肝癌发生的主要危险因素，HBV 是部分双链的 DNA 病 毒，含有 S、c、P、x。肝细胞癌患者 AFP 升高与 HBV 感染关系密切7。肝细胞癌标本进 行免疫组化测定,结果显示肝癌细胞中,存在 HBsAg、AFP,两者都主要存在于细胞浆中,提示 AFP 产生与 HBV 感染直接相关。提示 AFP 产生与 HBV 复制无直接关系,可能与 HBV - DNA 整合有关8 , HBV - DNA 与

6、肝细胞 DNA 的整合可引起肝细胞遗传特性异常,推测肝细 胞遗传特性的改变可能会引起 AFP 调控基因的改变,在其他因素如肝细胞炎症、坏死等影 响下,带有 AFP 调控基因改变的肝细胞再生,AFP 合成再次活跃,从而合成大量 AFP。慢性乙 型肝炎发生 HBeAg 自发血清学转换的确切机制目前仍不清楚, 乙型肝炎病毒前 C 区变异 可发生在 HBeAg 自发血清学转换之前、之中或之后, 但前 C 区的变异不是 HBeAg 自发 血清学转换的必须条件2。在乙型肝炎病毒慢性感染的自然病程中, 3 岁以前较少出现 HBeAg 自发血清学转换, 每年仅有 2% ; 3 岁以后, 这种自发转换率逐渐增加

7、到每年 5%9。虽然 HBeAg 阳性是病毒复制活跃的参考指标, 但在 HBeAg 自发血清学转换后, 部分患者 却出现肝病急性活动, 肝脏病变及肝纤维化程度继续加重9, 发生癌变的几率也大大提高 了。 2 ItBV 感染与 HCC 发生的细胞及分子机制 2，1 HBV 的直接致癌作用 211 HBV 基因的整合 尽管在 HCC 中 HBV 整合的基本特点已经明晰。但其整合的机制并不清楚。据报道。 在 HCC 患者中。超过 85的人都存在 HBV 基因的整合现象 引。在大多数 HBV 相关的 HCC 病人中。嗜肝 DNA 病毒的序列被整合在三个或四个不同的基因位点10，它们所导致 的宿主细胞的

8、基因突变也是高度变化的。这样。HBV 整合可以导致宿主细胞基因组发生几 种类型的遗传变化，比如，小片断和大片断基因缺失、染色体移位、融合转录体的产生和 基因组的不稳定性。HBV 基因组整合进宿主细胞的引起的最主要的结果就是 HBVDNA 的 序列和宿主细胞的基因序列同时遭到破坏。或者发生重整，从而发生细胞癌变I。等 4 个 开放阅读框，s 区又分为 s 基因，前 s，基因和前 s：基因，分别编码 HBV 的外壳蛋白 (HBsAgIreS 、IreS：)。IreS。具有高度的免疫原性，介导宿主的免疫应答11。I reS 外膜蛋白存在多聚人血清白蛋白结合位点，具有间接入侵肝细胞的作用。PreS P

9、reS2 与 HBVDNA 检测结果有中、高度一致性，是反应病毒复制的良好指标。在具有不 同 HBV DNA 载量的各组中，HBeAg 和 I reS，的阳性率随着病毒拷贝数的增加而明显增 加 。各组 Pres 的阳性率都高于 HBeAg，尤其是低载量组差异更加明显，可见在乙肝病 毒复制相对较低时 PreS 灵敏度明显高于 HBeAg 。关于乙肝患者中 HBV 如何引起肝细 胞的癌性变化。其机制还不清楚。可能是由于多种因素综合作用的结果。过去十年中。在 这个领域开展了很多研究，研究结果认为，HBV DNA 与宿主细胞基因的整合、病毒基因 的表达、HBx 的转录激活作用、病毒基因序列的变化，甚至

10、是病毒感染引起的慢性炎症， 都可能在肝细胞性肝癌(HCC)的发生中发挥作用12。 2，12 HBx 的转录调控作用 X开放读码框存在于很多亚病毒DNA中并发生转录它位于线性pgRNA的3 末端，编 码产生HBX蛋白。它之所以被称为x是因为它的功能目前还不确定。并缺乏与已知蛋白的 同源性。然而，HBX蛋白是最小的HBV蛋白它在急性和慢性肝炎中呈现出低水平表达。 对HBx基因及哺乳动物不同种类肝病毒的分析表明。它们的高保守区与HCC的发生有一定 的相关性13。HBx并不直接与DNA结合它的转录激活通过与核转录因子相互作用而体现 出来。并在细胞信号传导通路中发挥作用14。研究发现。HBx可以激活多个

11、细胞信号传导 途径。通过多种作用来调控基因的转录。 （1） HBV 编码的蛋白质 HBV 的全部基因组序列都是蛋白质编码区。HBV 感染过程中产生 3. 5 kb、2. 4 kb、2. 1 kb、0. 7kb 4 种转录产物。分别编码核心蛋白、S 蛋白、前 S1 蛋白和前 S2 蛋白以及 X 蛋白(HBx)。HBx 大多都由 154 个氨基酸组成, 它在宿主细胞中没有对应物,在侵染哺乳动 物的 HBV 病毒中高度保守, HBx 具有多种调控功能的现象与机制是在近几年才被逐渐阐 明的, HBx 可能与肝癌的发生有一定的相关性15。 （2） HBx 的表达与调控 HBV 编码的核心蛋白、S 蛋白、

12、前 S1 和前 S2 蛋白、X 蛋白分别由各自的启动子 C1、SP1、SP2 和 X 调控其相应 mRNA 的转录过程。HBV 有两个增强子, 增强 调控 S 蛋白、前 S1 和前 S2 蛋白的启动子 SP1、SP2 和 X。增强子 主要调控核心蛋白的启动 子15 , HBx 的表达调控主要发生在其转录水平上, 受到增强子 的调控。增强子 大约 有 400 bp ,蕴含着多种遍在化和组织特异性的反式作用因子所结合的顺式调控元件, 其 E 元件称为 XRE (X2respon sive elemen t)。XRE 有 N F2JB、A P1、A P2、CREB 等类似物 的结合序列。X 蛋白质自

13、身无 DNA 结合活性, 必须通过活化一些蛋白质因子, 使这些蛋 白质因子结合于自身的或异源的启动子或增强子上, 发挥其转录水平上的反式调控作用16。 X 蛋白的表达既受自身的调控, 同时也受 HBV 侵染宿主细胞时所引发的炎症反应和肿瘤 生成过程中各种不同的信号转导通路的调节16。增强子 是许多条信号转导通路的作用靶 点。如胰岛素和 IL 26 就是分别通过 A P21 和 N F2IL 26 结合于增强子 上而使其活性得到上调的17。HBV 增 强子 的附近存在着 P53 的结合位点, P53 与此位点结合能使增强 的活性降低, 从而使 HBx 的表达量下降10。HBx 虽然被证明具有转录

14、调控功能, 但其自身并没有结合 DNA 的能力, 因此, 其侵染宿主细胞后, 主要是通过与宿主细胞中的蛋白质发生相互作用, 然后 产生两方面的效应, 即通过与一些转录调控蛋白质的相互作用, 在转录调控水平上激活或抑 制某些基因的转录; 通过直接的蛋白质之间的相互作用, 影响宿主细胞中这些蛋白质的功能。（3） HBx 与相互作用的蛋白质在宿主细胞中的定位HBx 在宿主细胞中大部分位于胞浆中, 少部分位于核内; 位于胞浆中的 HBx 又分线 粒体内和线粒体外11。在研究 HBx 相互作用蛋白质的领域内有一个极具夸张性的说法: “如果一个蛋白质还不在与 HBx 相互作用的蛋白质之列, 那么可能是因为

15、这一蛋白质还没 有做过是否与 HBx 存在相互作用的实验。 ”随着越来越多的与 HBx 相互作用蛋白质的不 断发现, 同时也使 HBx 具有多种调控功能的研究日趋得到深入。与 HBx 相互作用的蛋白 质因不同的细胞状态和条件而异; 同时, 与其相互作用的蛋白质也影响了 HBx 在宿主细胞 中的定位情况及其功能。如果按照与 HBx 相互作用蛋白质所在细胞内的定位区域, 可将与 HBx 相互作用的蛋白质作如下划分: 位于胞浆中的相互作用蛋白质。属于信号转导通路 上的蛋白质有 Src、JA K1、 、MA P Kinase、P I232Kinase、1423 23 、PKC2 b inding p

16、ro tein; 属于凋亡相关蛋白质的有 caspase 23; 属于蛋白质酶的有蛋白质酶体复合物 PSMA 1、PSMA 7 以及胰蛋白质酶抑制剂 TL 2; 属于线粒体蛋白质的有线粒体中的电压依赖型离 子通道蛋白质: HVDAC3 (human vo l2tage2dependen t an ion channel)。位于核内的相互作 用蛋白质。属于转录复合物成员的蛋白质有 TF B、RPB5 (po ly 重要的转录激活亚单位)、 RM P(RPB25 mediat ing p ro tein) ; 属于转录因子类的蛋白质有 bZIP 转录因子家族成员, 如: CREB、A TF3、N F2IL 6 等; 属于 DNA 损伤修复蛋白质的有 TFH 中的 ERCC2 和 ERCC3 (excision repair cro ss2comp l