抗癌药物紫杉醇

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1、抗癌药物紫杉醇抗癌药物紫杉醇简介简介1963 年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美 国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在 筛选实验中，Wani 和 Wall 发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开 始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到 1971 年，他们才同杜克 （Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过 x-射线分析确定了该活 性成份的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol） 。紫杉醇是红豆

2、杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可 以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管 上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管， 这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞 的正常分裂。 通过-临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、 黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。主要性质主要性质【英文名称】 Paclitaxel【别 名】 泰素，紫素，特素【化学名称】 5，20-环氧-1，2，4，7，10，13-六羟基紫杉烷-11-烯-

3、9-酮-4，10- 二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯【分 子 式】 145147NOHC【分 子 量】 853.92【CA S NO】 33069-62-4【产品来源】 为红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。【规格含量】 99.5% 【物理性质】 白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶 剂。高效分离纯化紫杉醇的方法高效分离纯化紫杉醇的方法、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物； 、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质； 、分离纯化。生产工艺如下： 红豆杉树皮粉碎（越细越好） ，酒精热回流浸提三次， 真空减压浓缩至热测比重

4、，氯仿萃取，萃取液浓缩 成膏状，得紫杉醇含量氯仿膏，将紫杉醇含量氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅 拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿甲醇梯度洗脱，检测，分段合并浓 缩，得紫杉醇含量半成品，将紫杉醇含量半成品加丙酮溶解完全，加硅 胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，丙酮石油醚梯度洗脱，检测，分段 合并浓缩，得紫杉醇含量半成品，用丙酮石油醚系统结晶次，抽滤， 真空减压干燥，得紫杉醇含量半成品，压力层析分离， 检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮石油醚结晶，抽滤，干燥，得紫杉醇含 量成品； 去除胶质的过程为：高压硅胶层析柱层析去除胶质，同时将紫杉烷化合物分离为紫杉 醇、三尖杉宁碱、表紫杉醇部

5、分。1 9 7 1 年首次从红豆杉中提取得到，并确定了其结构。紫杉树长势极为缓慢，且紫杉 醇含量极低，仅约 0.007%。为此用化学全合成的方法制备紫杉醇是近二十多年来摆在合成 化学家面前的非常引人入胜的挑战。紫杉醇的全合成分析紫杉醇的全合成分析逆合成分析逆合成分析紫杉醇有四个环 A，B，C，D，其中 A，C 环为六元环，B 为八元环，D 为含氧的四 元环，另外有十一个手性碳，是结构比较复杂的手性化合物。对它进行全合成的战略选择 采用了逆合成分析的方法。 We n d e r (S t a n f o r d U n i v e r s i t y)的逆合成分析：根据 We n d e r 的

6、逆合成分析，可用樟脑或者 -蒎烯为合成紫杉醇的起始物，由六环开始 建造 A 环，再建造 A，B 环，再建造 A，B，C 环，最后完成 A，B，C，D 环的合成。是 由 A 环开始，逐环合成的战略。 Mu k a i y a ma(S c i e n c e U n i v e r s i t y of T o k y o)的逆合成分析：根据 Mu k a i y a ma 的逆合成分析，可用新戊二醇或丝氨酸为合成紫杉醇的起始物，合成 7 后，首先合成 B 环再建造 B，C 环，然后建造 A，B，C 环，最后完成 A，B，C，D 环。 My k a i y a ma 采取的是首先合成 B 环的战

7、略。紫杉醇全合成的路线紫杉醇全合成的路线 根据逆合成分析，We n d e r 研究组以樟脑或 a 一蒎烯为全合成起始物，造成 A 环， 再由 A 环经过 8 个中间体的合成得到 A，B 环：由 A，B 环出发又经过合成中间体建造 A，B，C 环。由 A，B，C 环继续反应建造了 A，B，C，D 环，最后经过酯化反应得到目标产物； Mu h a i y a m a 研究组的合成路线： 根据 Mu k a i y a ma 研究组的逆合成分析，他们是以新戊二醇或丝氨酸为全合成的起始物， 由新戊二醇或丝氨酸经过以下各步合成化台物：化合物 4 经过以下步骤建造 B 环及 B，C 环：再由 B，C 环

8、建造了含 A，B，C 环的化台物进而继续反应得到 A，B，C，D 环，最 后 A，B，C，D 环的化合物同 -氨基酸衍生物反应得到目标产物紫杉醇； D a n i s h e f s k y (I n s t i t a t e f or c a n c e r R e s e a r c h New Y o r k)的全合成路线D a n i s h e f s k y 的全合成战略是先造成 C，D 环及 A 环片段，他的合成路线如下： C，D 环片段的合成：A 环片段的合成再由 C，D 环同 A 环的片段反应造成 A，C，D 环其反应表示为通过 A，C，D 环分子内环合反应，得到 A，B，C，D 环，最后经过酯化反应得到目标产 物：结语结语紫杉醇是目前已发现的又一种有抗癌活性的天然药物，除了开辟天然紫杉醇的来源以 外，世界各国合成化学家都在迎接这一挑战，进行化学合成紫杉醇的研究工作，但已开发 的多数的合成路线过程过长，合成的总产率过低。因此，为了提高总的收率，在合成路线 上仍有改进的余地，也可以考虑缩短反应过程，在台成战略上也还可以另辟新径。对紫杉 醇及其类似物从天然产物中的提取、分离、精制、化学修饰及其类似物的半合成研究仍有 大量研究工作可做。作为我国的合成化学家应尽快地开辟自己的合成战略路线，开展全合 成研究，迎接这一挑战。