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1、急性早幼粒细胞白血病研究进展急性早幼粒细胞白血病研究进展急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）作为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)中的一个特殊亚型，约占成人 AML 的 1015%，其中位发病年龄约为 40 岁，随着年龄的增加，APL 的发病率无明显增加。APL 曾经是白血病中最凶险、最易致死的亚型之一。自年代以来，我国医学工作者从中药中筛选出的砷剂治疗 APL 是一项世界性的突破，目前已得到全世界的认同，极大地改善了以前 APL 治疗中的高死亡率问题，是我国医学界对世界人类的一大贡献，也是传统的中医中
2、药对人类的一大贡献。 近十余年，由于全反式维甲酸和三氧化二砷的发现和应用，采用双诱导治疗能够使 APL 的初期诱导缓解率达到 90以上，并大大减少了因出血而导致的死亡。在药物双诱导治疗之后，给予短程化疗，然后结合以维甲酸、三氧化二砷为主的药物进行维持治疗，可以使 APL 病人在 2 年左右的时间即可以结束治疗，同时病人的临床治愈率可高达 90以上。不需要进行骨髓移植就可达到临床治愈的目的。一、分子生物学发病机制尽管大多数 APL 患者病因尚未完全清楚，但是，随着分子生物学、细胞遗传学等研究技术的发展，人们对 APL 分子生物学发病机制已经有了足够的认识。目前，在 APL 患者中已发现 5 种
3、RAR 基因的重排类型，它们分别是 t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因间染色体 DNA 缺失所形成的 Statb5- RAR 融合基因。其中，t(15;17) 约占 APL 的 98%，易位使 15q22 上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与 17q21 上的维甲酸受体 基因（RAR）发生交互性重排，分别在 15 和 17 号染色体上形成 PML-RAR 和 RAR-PML 融合基因。患者的白血病细胞均有 PML-RAR 融合基因表达，仅 7080%的患者同时表达 RAR-PMLL
4、 融合基因，说明 PML-RAR 融合基因是致病的关键。根据 PML 断裂点位置不同，PML-RAR 转录本有 bcr1、bcr2 和 bcr3 三种亚型，前两者长度相似，均被称为长型（L 型），但 bcr2 又被称为变异型（V 型），后者则被称为短型（S 型）。PML-RAR 融合蛋白作为一种变异的维甲酸受体，相较于野生型 RAR 蛋白具有不同的 DNA 结合特性，是 RA 信号的抑制物，通过不同的途径成为内在而有效的 RAR靶基因转录因子抑制物。变异型 t(11;17)APL 患者，约占 APL 的 0.8%，是 APL 中最多见的变异易位类型。其导致 PLZF 和 RAR 基因融合，产生
5、的 PLZF-RAR 融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在 ATRA 作用下亦不易解离，从而表现出对 ATRA 的耐药。体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对 ATRA 的敏感性。剩余的 APL 患者中，则见于 RAR 与其他非 PML 形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b 基因。二、临床特征APL 患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外，还具有一些特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的
6、突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。APL 患者的外周血白细胞数常为（3.015.0）109/L，大多低于 5.0109/L 而外周血白细胞数10109/L 称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差。高白细胞数主要见于 M3v 型患者，一般为（50.0100.0）109/L。骨髓增生程度常在活跃以上，异常早幼粒细胞一致性增多，通常占 60%以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态，FAB 工作组将其划分为急性髓细胞白血病 M3 型包括粗颗粒型 APL(M3)和变异性细颗粒型 APL(M3v)两型，其中粗颗粒型APL(M3)型约占 APL 的 75%。AP
7、L 患者具有独特而稳定的抗原表达特点CD33 表达强阳性，CD13 和 CD117 表达阳性，HLA-DR 和 CD34 偶表达阳性，CD7、CD11a、CD11b、CD14 和 CD18 表达阴性。三、诊断对 APL 诊断较为重要实验室检查指标主要有以下 4 个：1. 骨髓细胞学检查骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多,占非红系 30%以上。如果有 t(15;17)或者 PML-RAR，骨髓中早幼粒细胞可以少于 30%；2. 白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达 CD33、CD13 等髓系抗原，CD15、HLA-DR 和 CD34 常为阴性，常有 CD2 和 CD9 的共表达，即 CD13(
8、+)、CD33(+)、CD2/CD9（+）、CD34/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-)；3. 细胞遗传学检测可见特异的染色体易位或融合基因，如特异性 t(15;17)(q22;q21)或者其它变异型异常如 t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17)；。4. 分子生物学 PML-RAR 融合基因（FISH）、及其转录本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML 抗体进行的直接免疫荧光检测 PML 癌基因结构域形成的弥漫微颗粒荧光)，或者可以检测到变异型 PLZF-RAR、NuMA-RAR、
9、NPM-RAR、STAT5b- RAR 融合基因；在以上 4 个指标中，符合 13 或者 14 即可诊断 APL，免疫表型作为辅助诊断标准。但需注意：细胞遗传学检查是明确诊断的关键，RT-PCR 可能有假阳性或假阴性的结果，因此最好几种检查方法联合应用。在 FAB 分类基础上，世界卫生组织（WHO）根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学对造血系统和淋巴组织肿瘤进行分类建议，将这类疾病都归为 AML 伴有特征性染色体改变 t(15;17)(q22;q21),(PML-RAR)及变异型。四、治疗目前，对于大多数 APL 患者来说，APL 是有可能被治愈的。标准方案包括 ATRA+含蒽环类药
10、物的诱导缓解和巩固治疗，以及以 ATRA 为基础的维持治疗。根据治疗风险而制定的个体化治疗方案可以调整治疗强度，在维持疗效的同时减少治疗相关死亡率。而独特的PML/RARa 突变除了可被用于快速诊断，还可作为对 ATRA 以及砷剂治疗疗效预测的分子标志。（一）初诊 APL 患者的诱导方案根据已有的研究成果已达成共识，ATRA 联合以蒽环类药物为主的化疗是目前新诊断APL 患者的标准诱导方案。本治疗有助于改善 APL 的凝血异常，控制白细胞数升高，减少严重出血和维甲酸综合征(RAS)的发生率和病死率，使 APL 的 CR 率达到 90%。至于使用何种蒽环类药物以及是否要与其他药物联合使用，尚有一
11、些争论。关于蒽环类药物的种类的选择，只是在联合阿糖胞苷治疗年轻 AML 患者中发现，去甲氧柔红霉素(idarubicin)比柔红霉素(daunorubicin)在生存率上稍占优势。但是，在 APL 患者中还没有前瞻性的研究来比较这两种蒽环类药物。欧洲 APL 协作组的一项随机临床实验结果显示，如果在以柔红霉素作为蒽环类药物的方案中去除阿糖胞苷，复发率会有所上升。但是，该研究并未能显示两者间在 CR 率和诱导失败率上的差别。而目前，并未有联合使用 ATRA 和去甲氧柔红霉素发生白血病抵抗的报道。在中国首先报道三氧化二砷(ATO)治疗 APL 患者超过 80%CR 率和高分子学缓解率后，研究者设计
12、了多项以 ATO 作为一线治疗的临床试验，其中有结果显示，在诱导初诊 APL患者中，无论单用 ATRA 或 ATO，还是两药联合，都有很高的 CR 率(90%)，但是，两药联合达到 CR 所需时间明显缩短，分子生物学检测减低肿瘤负荷效果更好。尽管如此，由于还没有标准诱导方案和以 ATO 为主作为一线治疗方案的随机对照研究结果，ATO 只适用于化疗禁忌的 APL 患者。对于初诊的 AP L 患者，在诱导缓解治疗阶段，支持和其他相关治疗对疗效同样十分重要。一旦根据骨髓细胞形态学标准怀疑是 APL，就应该作为急诊处理，甚至于在分子学诊断结果出来之前，就可以开始 ATRA 和支持治疗。这是因为，事实上
13、，有很大一部分的 APL 患者在疾病诊断期间、抗白血病治疗之前和诱导治疗初期，会产生致命的出血。因此，快速给予支持治疗可以逆转发展中的凝血异常，减少出血发生。这主要包括大量输注新鲜冰冻血浆和/或纤维蛋白原，以及大量血小板，使得纤维蛋白原水平维持在 1.5g/L、血小板在 30-50109/L，直至凝血异常的临床和实验室表现消失。而肝素、氨甲环酸或其他抗凝抗纤溶治疗减少出血风险的作用仍不确定。此外，在使用 ATRA 和 ATO 治疗的患者中，要注意预防和治疗所谓“APL 分化综合症”，在症状出现早期应静脉予以地塞米松 10mg，每日两次。只有在症状严重时，才考虑暂时停用 ATRA 或 ATO。（
14、二）缓解后治疗诱导治疗后进行至少两次蒽环类药物为主的化疗，可以使分子学缓解率达到 90-99%，因此，该方案成为巩固治疗标准方案。目前，有人提出，根据复发风险，设计个体化方案，调整巩固治疗强度，但尚有争议。在化疗巩固之外，两个独立协作组意大利 GIMEMA 研究小组和西班牙 PETHEMA研究小组13回顾性研究结果显示，巩固化疗期间使用 15 天标准剂量 ATRA(成人 45mg/m2/d，儿童 25 mg/m2/d)，疗效明显提高，提示联合化疗的协同作用。同时，对于高危组患者在巩固阶段增加蒽环类如 IDA 的剂量和加用 ATRA 有利于进一步提高总体生存率。此外，GIMEMA 研究小组的研究
15、结果提示，在高危组中使用阿糖胞苷对巩固治疗也有益处。ATO 在初诊 APL 患者缓解后治疗中的作用，不仅是以 ATO 巩固经诱导已达 CR 的患者、减少甚至去除化疗，同时也是为了增强以 ATRA 为主的联合化疗的疗效。虽然各项研究均表明，ATO 具有显著的抗白血病作用，但目前建议 ATO 的巩固治疗仍仅限于临床研究和化疗禁忌的患者，除某些特殊情况，如无法承担标准化疗费用等。（三）维持治疗维持治疗对 APL 是必需的。欧洲 APL 组、英国医学研究会（MRC）等世界上多个实验小组研究表明，诱导方案中 ATRA 的应用对 CR 和长期生存是必要的，特别是对于初诊白细胞数小于 10109/L 的 A
16、PL 患者，ATRA 持续用至 CR 是必要的；与此同时，尤其是对于老年或初诊时伴高白细胞数的患者采取含 ATRA 的维持治疗将有助于减少复发和延长生存。目前推荐的维持治疗的方案为 ATRA 45mg/m2，每 3 个月用 15 天，加 6-MP 50mg/m2d 和 MTX 15mg/m2w，共历时 2 年。由于染色体异位及由此而产生的 PML/RAR 融合基因是 APL 的发病基础，在双诱导治疗前后，规律检测及监测融合基因的变化，这样大多数患者在治疗 2 年左右的时候可以停药，90以上的患者在停药后未见复发。停药的依据是 PML/RAR 融合基因的消失。因此以细胞核型分析和基因检测手段为基础的双诱导治疗策略是临床治愈 APL 可能的方法之一。（四）复发后的挽救性治疗目前，ATO 被认为是复发挽救治疗的最佳方案，但 ATO 诱导第二次缓解后的最佳巩固方案还不明确，包括重复 ATO、联合化疗和造血干细胞移植(HSCT)。HSCT 目前已不作为一线治疗手段，除非少数患者在巩固治疗末
