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1、摘要摘要本题是一个艾滋病疗法评价和疗效预测的优化问题.首先对附录中的大量数据进行统计分析,拟合了 CD4 浓度、HIV 浓度随时间变化的二项式拟合曲线.问题一,通过建立比例函数模型,拟合出比例函数二次曲线,并利用微分求导,得出了最佳治疗终止时间 t0=30.0444 周;问题二,为预测最佳治疗效果,或者确定最佳治疗终止时间,主要采用拟合的方法.因附件 2 给的数据是一组实际值,有必要对数据进行弥补缺失数值及剔除异常数值的处理.在经过处理的数据中,对年龄从整体上进行分类(30 岁以下,3045 岁,45 岁以上) ,再在每个年龄类中依疗法的不同又分为 4 类,以四周为周期通过 Matlab 对已
2、知散点进行拟合,计算出所抽出的样本的 CD4 含量与 HIV 含量.再在同一年龄类水平上把这些值拟合成随时间变化的 4 条曲线,30 岁以下最佳治疗方案 1,4 疗法,3045 岁最佳治疗方案 2,3 疗法,45岁以上最佳治疗方案 4,且建议 30 周后继续治疗。问题三,在第二问的基础上考虑病人的经济承受能力,建立了以疗效最大,花费最少的双目标规划模型,利用偏好系数将双目标规划化为单目标规划,得出在治疗期内的最佳治疗方案. 30 岁以下用第 1 种疗法 40 周;3045 岁用1 种疗法 15 周,用 2 种疗法 14 周,用 3 种疗法 11 周;45 岁以上用 1 种疗法40 周.关键字关
3、键字:最小二乘法 偏好系数 双目标规划 艾滋病 药效分析一、问题的提出一、问题的提出1.背景艾滋病(获得性免疫缺损综合症,英文简称 AIDS)是当前人类社会最严重的瘟疫之一,从 1981 年发现以来的 20 多年间,它已经吞噬了近 3000 万人的生命.它是由艾滋病毒(人体免疫缺损病毒,英文简称 HIV)引起的.这种病毒破坏人的免疫系统,使人体丧失抵抗各种疾病的能力,从而严重危害人的生命.人类免疫系统的 CD4 细胞在抵御 HIV 的入侵中起着重要作用,当 CD4 被 HIV 感染而裂解时,其数量会急剧减少,HIV 将迅速增加,导致 AIDS 发作.迄今为止人类还没有找到能根治 AIDS 的疗
4、法,目前的一些 AIDS 疗法不仅对人体有副作用,而且成本也很高.许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的 AIDS 疗法.艾滋病治疗的目的,是尽量减少人体内 HIV 的数量,同时产生更多的CD4,至少要有效地降低 CD4 减少的速度,以提高人体免疫能力.2.问题现在得到了美国艾滋病医疗试验机构 ACTG 公布的两组数据. ACTG320(见附件 1)是同时服用 zidovudine(齐多夫定) ,lamivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韦)3 种药物的 300 多名病人每隔几周测试的 CD4 和 HIV 的浓度(每毫升血液里的数量).193A(见附件 2)是将 1300
5、 多名病人随机地分为 4 组,每组按下述 4 种疗法中的一种服药,大约每隔 8 周测试的 CD4 浓度(这组数据缺 HIV 浓度,它的测试成本很高).4 种疗法的日用药分别为:600mg zidovudine 或 400mg didanosine(去羟基苷) ,这两种药按月轮换使用;600 mg zidovudine 加 2.25 mg zalcitabine(扎西他滨) ;600 mg zidovudine加 400 mg didanosine;600 mg zidovudine 加 400 mg didanosine,再加 400 mg nevirapine(奈韦拉平).试解决以下问题:(
6、1)利用附件 1 的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间(继续治疗指在测试终止后继续服药,如果认为继续服药效果不好,则可选择提前终止治疗).(2)利用附件 2 的数据,评价 4 种疗法的优劣(仅以 CD4 为标准) ,并对较优的疗法预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间.(3) 艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下:600mg zidovudine 1.60 美元,400mg didanosine 0.85 美元,2.25 mg zalcitabine 1.85 美元,400 mg nevirapine 1.20 美元.如果病人需要考虑 4 种疗法的费用,对
7、 (2)中的评价和预测(或者提前终止)有什么改变.二、问题假设、名词约定及符号的说明二、问题假设、名词约定及符号的说明1:基本假设(assumption)(1)药效只与患者体内的 CD4 浓度、HIV 浓度有关;在检测期间,病人无影响健康状况的事件发生;(2)病人的年龄对疗效无影响;(3)各种药物数量充足,能够满足测试终止后对部分病人继续治疗的要求;(4)病人的经济状况服从正态分布;(5)本文测试者所得到的规律能代表该疗法的疗效;(6)假设所有的病人都是在题目中的时刻 0 开始服药并且不存在服药失误之类的事情发生病人都每天按时服药。2:符号说明:t 时间y(t) 问题 2 ,3 中,第 t 周
8、测得的 CD4 含量T 测试期总时长S 疗法每日所需费用K 全国人均收入K0 全国最低生活保证金平均水平Yij 第 i 类人第 j 种疗法测得的 CD4 含量,i=1,2,3;j=1,2,3,43.名词约定(1)疗法:不同药物的组合测试方案,具体如问题中各种药物的搭配服用方案;(2)疗效:患者体内的 CD4 浓度或 HIV 浓度大小,以 CD4 与 HIV 浓度的比值作为量纲;(3)最佳治疗终止时间:患者体内的 CD4 与 HIV 浓度比取极大值所对应的时刻。比如,当 CD4 与 HIV 浓度的比值所对应时刻小于极大值所对应的时刻时,可认为药效明显,应继续服用;当 CD4 与 HIV 浓度的比
9、值所对应时刻大于极大值所对应的时刻时,则认为服药效果不好,应选择终止治疗;(4)测试终止时间:患者测试终止时所对应的时刻;(5)典型患者:多名普通患者在相同时期内的 CD4 与 HIV 浓度分别取平均值,抽象为一个患者在不同时刻对应的 CD4 与 HIV 的浓度值,此患者系多名患者健康状况的代表。三、问题的分析与模型的准备三、问题的分析与模型的准备1.基本思路(1)根据附件 1 的数据结果,以测试时刻为参考变量,逐步统计患者服药后的疗效规律.这主要包括 CD4 在不同时刻的浓度平均值和 HIV 在不同时刻的浓度平均值.(2)为确定最佳治疗终止时间,我们建立基于时间 t 的 CD4 浓度和 HI
10、V 浓度比例函数模型,并求解之.(3)根据得到的规律,在满足最大免疫力的前提下,计算出评价药效效果的函数极大值所对应的时刻.2.基本数学表达式的构建:(1)CD4 细胞浓度(乘以 0.2 个/ml)的变化趋势:根据患者体内的 CD4 浓度水平,拟和出其与时间 t 的近似曲线,观察图一曲线,曲线接近于二次曲线或者正态曲线,但正态曲线反映的是多个患者在同一时刻的分布规律,而二次曲线所反映的是单个患者在不同时刻的健康状况,因此采用二次曲线,并引用系数因子,来表示这一变化趋势,其中 a 、b 、c 为各项系数.111(2)HIV 病毒浓度的变化趋势:根据患者体内的 HIV 浓度水平,拟和出其与时间 t
11、 的近似曲线,同理,观察曲线并引用系数因子,来表示这一变化趋势,其中 a 、b 、c 为各项系数.222(3)实际服药效果约束:一般认为当 t t ( t t )时, CD4 细00胞浓度(HIV 浓度)随时间而减少(增加) ,此时应终止治疗.CD4 细胞浓度不可能无限增大,HIV 浓度也不可能无限减少.四、数据的分布规律及研究1.不同时刻 t 下典型患者的 CD4 浓度如表 1,表中列出了 0 到 57 周的统计数据,其中第 13 周,第 19 周的数据缺失,由于数据的庞大性,我们可以将其忽略不计.表 1 不同时刻 t 时典型患者的 CD4 浓度测试时间 t/周CD4(0.2 个/ml)08
12、6.00297161.285713137.77364133.55845129.75417147.93448152.53859173.281323203.093824179.724625169.559326162.153839213.653840195.989441174.8235根据上表,二项式拟合曲线如图 1 所示:图一 不同时刻 t 时典型患者的 CD4 浓度曲线从图中可以看出,曲线先增长,后降低,与二次函数相符.2.不同时刻 t 下典型患者的 HIV 含量如表 2,表中列出了 0 到 46 周的统计数据,其中第 13、15、19、30、35、36 周的数据缺失,为整体考虑,我们也可以将其
13、忽略不计.表 2 不同时刻 t 时典型患者的 HIV 含量测试时间 t/周CD4(0.2 个/ml)05.02626915.09230833.07254943.24043553.0932273.08032882.9566592.586885232.814516242.82963252.529825测试时间 t/周CD4(0.2 个/ml)263.426087392.720833402.710714413.117857根据上表,二项式拟合曲线如 2 所示:图 2 不同时刻 t 时典型患者的 HIV 含量曲线五、模型的建立及求解问题一1.比例函数模型的建立HIV 感染者的免疫功能低下,主要表现在
14、CD4 细胞数随着病程的进展呈进行性下降,速率取决于 HIV 的复制水平.当 CD4 细胞数目较低时,逐渐表现出临床症状.HIV 载量、CD4 细胞水平已成为判定感染者病程、预测临床进展以及评价抗药物疗效的重要指标.本文分析了美国艾滋病医疗试验机构 ACTG 公布的两组数据中的病毒载量及细胞数检测数据,分析了病毒载量与 CD4 的关系.根据题意:目标函数为:2.模型中一些参数的确定a 、b 、c :二项式对应的系数,根据曲线拟合,易算出=-1110.0964,=6.0927, =99.0882.a 、b 、c : 二项式对应的系数,根据曲线拟合,易算出 =0.0024, =-2220.1228
15、, =4.1278.3.模型的求解我们选取几个比较能够反应客观实际情况的测试时刻,统计出 CD4 浓度、HIV 浓度及 CD4 与 HIV 的比值,数据如表 3 所示:表 3 CD4 浓度、HIV 浓度及 CD4 与 HIV 比值的统计数据时间 CD4 浓度HIV 浓度CD4/HIV 时间 CD4 浓度HIV 浓度CD4/HIV0 周86.002975.02626917.110723203.09382.81451672.15941161.285715.09230812.0349624179.72462.8296363.515233137.77363.07254944.8401625169.55
16、932.52982567.024124133.55843.24043541.2161926162.15383.42608747.329155129.75413.0932241.9479139213.65382.72083378.525147147.93443.08032848.0255340195.98942.71071472.301768152.53852.9566551.5916741174.82353.11785756.071699173.28132.58688566.98454根据以上表格数据,拟合得出 的大致曲线如图 3:图 3 根据数据拟合的 CD4/HIV -t 曲线再根据以上曲线附近的数据,二项式拟合近似得出 的系数:a= -0.0484,b =2.9083, c=26.6480对 y=-0.0484t +2.9083t+26.6480 求导,取得的极值点为:2t =30.04440即为我们所要