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1、摘要摘要本题是一个艾滋病疗法评价和疗效预测的优化问题.首先对附录中的大量数据进行统计分析，拟合了 CD4 浓度、HIV 浓度随时间变化的二项式拟合曲线.问题一，通过建立比例函数模型，拟合出比例函数二次曲线，并利用微分求导，得出了最佳治疗终止时间 t0=30.0444 周；问题二，为预测最佳治疗效果，或者确定最佳治疗终止时间，主要采用拟合的方法.因附件 2 给的数据是一组实际值，有必要对数据进行弥补缺失数值及剔除异常数值的处理.在经过处理的数据中，对年龄从整体上进行分类（30 岁以下，3045 岁，45 岁以上） ，再在每个年龄类中依疗法的不同又分为 4 类，以四周为周期通过 Matlab 对已
2、知散点进行拟合，计算出所抽出的样本的 CD4 含量与 HIV 含量.再在同一年龄类水平上把这些值拟合成随时间变化的 4 条曲线，30 岁以下最佳治疗方案 1，4 疗法，3045 岁最佳治疗方案 2，3 疗法，45岁以上最佳治疗方案 4，且建议 30 周后继续治疗。问题三，在第二问的基础上考虑病人的经济承受能力，建立了以疗效最大，花费最少的双目标规划模型，利用偏好系数将双目标规划化为单目标规划，得出在治疗期内的最佳治疗方案. 30 岁以下用第 1 种疗法 40 周；3045 岁用1 种疗法 15 周，用 2 种疗法 14 周，用 3 种疗法 11 周；45 岁以上用 1 种疗法40 周.关键字关
3、键字：最小二乘法 偏好系数 双目标规划 艾滋病 药效分析一、问题的提出一、问题的提出1.背景艾滋病(获得性免疫缺损综合症,英文简称 AIDS)是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从 1981 年发现以来的 20 多年间，它已经吞噬了近 3000 万人的生命.它是由艾滋病毒（人体免疫缺损病毒,英文简称 HIV）引起的.这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命.人类免疫系统的 CD4 细胞在抵御 HIV 的入侵中起着重要作用，当 CD4 被 HIV 感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV 将迅速增加，导致 AIDS 发作.迄今为止人类还没有找到能根治 AIDS 的疗
4、法，目前的一些 AIDS 疗法不仅对人体有副作用，而且成本也很高.许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的 AIDS 疗法.艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内 HIV 的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低 CD4 减少的速度，以提高人体免疫能力.2.问题现在得到了美国艾滋病医疗试验机构 ACTG 公布的两组数据. ACTG320（见附件 1）是同时服用 zidovudine（齐多夫定） ，lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3 种药物的 300 多名病人每隔几周测试的 CD4 和 HIV 的浓度（每毫升血液里的数量）.193A（见附件 2）是将 1300
5、 多名病人随机地分为 4 组，每组按下述 4 种疗法中的一种服药，大约每隔 8 周测试的 CD4 浓度（这组数据缺 HIV 浓度，它的测试成本很高）.4 种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine 或 400mg didanosine（去羟基苷） ，这两种药按月轮换使用；600 mg zidovudine 加 2.25 mg zalcitabine（扎西他滨） ；600 mg zidovudine加 400 mg didanosine；600 mg zidovudine 加 400 mg didanosine，再加 400 mg nevirapine（奈韦拉平）.试解决以下问题：（
6、1）利用附件 1 的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗）.（2）利用附件 2 的数据，评价 4 种疗法的优劣（仅以 CD4 为标准） ，并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间.(3) 艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg zidovudine 1.60 美元，400mg didanosine 0.85 美元，2.25 mg zalcitabine 1.85 美元，400 mg nevirapine 1.20 美元.如果病人需要考虑 4 种疗法的费用，对
7、 （2）中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变.二、问题假设、名词约定及符号的说明二、问题假设、名词约定及符号的说明1：基本假设（assumption）（1）药效只与患者体内的 CD4 浓度、HIV 浓度有关；在检测期间，病人无影响健康状况的事件发生；（2）病人的年龄对疗效无影响；（3）各种药物数量充足，能够满足测试终止后对部分病人继续治疗的要求；（4）病人的经济状况服从正态分布；（5）本文测试者所得到的规律能代表该疗法的疗效；（6）假设所有的病人都是在题目中的时刻 0 开始服药并且不存在服药失误之类的事情发生病人都每天按时服药。2:符号说明：t 时间y(t) 问题 2 ，3 中，第 t 周
8、测得的 CD4 含量T 测试期总时长S 疗法每日所需费用K 全国人均收入K0 全国最低生活保证金平均水平Yij 第 i 类人第 j 种疗法测得的 CD4 含量，i=1,2,3;j=1,2,3,43.名词约定（1）疗法：不同药物的组合测试方案，具体如问题中各种药物的搭配服用方案；（2）疗效：患者体内的 CD4 浓度或 HIV 浓度大小，以 CD4 与 HIV 浓度的比值作为量纲；（3）最佳治疗终止时间：患者体内的 CD4 与 HIV 浓度比取极大值所对应的时刻。比如，当 CD4 与 HIV 浓度的比值所对应时刻小于极大值所对应的时刻时，可认为药效明显，应继续服用；当 CD4 与 HIV 浓度的比
9、值所对应时刻大于极大值所对应的时刻时，则认为服药效果不好，应选择终止治疗；（4）测试终止时间：患者测试终止时所对应的时刻；（5）典型患者：多名普通患者在相同时期内的 CD4 与 HIV 浓度分别取平均值，抽象为一个患者在不同时刻对应的 CD4 与 HIV 的浓度值，此患者系多名患者健康状况的代表。三、问题的分析与模型的准备三、问题的分析与模型的准备1.基本思路（1）根据附件 1 的数据结果，以测试时刻为参考变量，逐步统计患者服药后的疗效规律.这主要包括 CD4 在不同时刻的浓度平均值和 HIV 在不同时刻的浓度平均值.（2）为确定最佳治疗终止时间，我们建立基于时间 t 的 CD4 浓度和 HI
10、V 浓度比例函数模型，并求解之.（3）根据得到的规律，在满足最大免疫力的前提下，计算出评价药效效果的函数极大值所对应的时刻.2.基本数学表达式的构建：（1）CD4 细胞浓度（乘以 0.2 个/ml）的变化趋势：根据患者体内的 CD4 浓度水平，拟和出其与时间 t 的近似曲线，观察图一曲线，曲线接近于二次曲线或者正态曲线，但正态曲线反映的是多个患者在同一时刻的分布规律，而二次曲线所反映的是单个患者在不同时刻的健康状况，因此采用二次曲线，并引用系数因子，来表示这一变化趋势，其中 a 、b 、c 为各项系数.111（2）HIV 病毒浓度的变化趋势：根据患者体内的 HIV 浓度水平，拟和出其与时间 t
11、 的近似曲线，同理，观察曲线并引用系数因子，来表示这一变化趋势，其中 a 、b 、c 为各项系数.222（3）实际服药效果约束：一般认为当 t t （ t t ）时, CD4 细00胞浓度（HIV 浓度）随时间而减少（增加） ，此时应终止治疗.CD4 细胞浓度不可能无限增大，HIV 浓度也不可能无限减少.四、数据的分布规律及研究1.不同时刻 t 下典型患者的 CD4 浓度如表 1，表中列出了 0 到 57 周的统计数据，其中第 13 周，第 19 周的数据缺失，由于数据的庞大性，我们可以将其忽略不计.表 1 不同时刻 t 时典型患者的 CD4 浓度测试时间 t/周CD4（0.2 个/ml）08
12、6.00297161.285713137.77364133.55845129.75417147.93448152.53859173.281323203.093824179.724625169.559326162.153839213.653840195.989441174.8235根据上表，二项式拟合曲线如图 1 所示：图一 不同时刻 t 时典型患者的 CD4 浓度曲线从图中可以看出，曲线先增长，后降低，与二次函数相符.2.不同时刻 t 下典型患者的 HIV 含量如表 2，表中列出了 0 到 46 周的统计数据，其中第 13、15、19、30、35、36 周的数据缺失，为整体考虑，我们也可以将其
13、忽略不计.表 2 不同时刻 t 时典型患者的 HIV 含量测试时间 t/周CD4（0.2 个/ml）05.02626915.09230833.07254943.24043553.0932273.08032882.9566592.586885232.814516242.82963252.529825测试时间 t/周CD4（0.2 个/ml）263.426087392.720833402.710714413.117857根据上表，二项式拟合曲线如 2 所示：图 2 不同时刻 t 时典型患者的 HIV 含量曲线五、模型的建立及求解问题一1.比例函数模型的建立HIV 感染者的免疫功能低下，主要表现在
14、CD4 细胞数随着病程的进展呈进行性下降，速率取决于 HIV 的复制水平.当 CD4 细胞数目较低时，逐渐表现出临床症状.HIV 载量、CD4 细胞水平已成为判定感染者病程、预测临床进展以及评价抗药物疗效的重要指标.本文分析了美国艾滋病医疗试验机构 ACTG 公布的两组数据中的病毒载量及细胞数检测数据，分析了病毒载量与 CD4 的关系.根据题意：目标函数为：2.模型中一些参数的确定a 、b 、c ：二项式对应的系数，根据曲线拟合，易算出=-1110.0964，=6.0927， =99.0882.a 、b 、c ： 二项式对应的系数，根据曲线拟合，易算出 =0.0024， =-2220.1228
15、， =4.1278.3.模型的求解我们选取几个比较能够反应客观实际情况的测试时刻，统计出 CD4 浓度、HIV 浓度及 CD4 与 HIV 的比值，数据如表 3 所示：表 3 CD4 浓度、HIV 浓度及 CD4 与 HIV 比值的统计数据时间 CD4 浓度HIV 浓度CD4/HIV 时间 CD4 浓度HIV 浓度CD4/HIV0 周86.002975.02626917.110723203.09382.81451672.15941161.285715.09230812.0349624179.72462.8296363.515233137.77363.07254944.8401625169.55
16、932.52982567.024124133.55843.24043541.2161926162.15383.42608747.329155129.75413.0932241.9479139213.65382.72083378.525147147.93443.08032848.0255340195.98942.71071472.301768152.53852.9566551.5916741174.82353.11785756.071699173.28132.58688566.98454根据以上表格数据，拟合得出 的大致曲线如图 3：图 3 根据数据拟合的 CD4/HIV -t 曲线再根据以上曲线附近的数据，二项式拟合近似得出 的系数：a= -0.0484，b =2.9083， c=26.6480对 y=-0.0484t +2.9083t+26.6480 求导，取得的极值点为：2t =30.04440即为我们所要
