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1、陆舜：卫生部非小细胞肺癌诊治指南解读陆舜：卫生部非小细胞肺癌诊治指南解读发布日期：2011-09-23 16:10 文章来源：医脉通目前非小细胞肺癌的临床治疗指南有很多：美国临床肿瘤学会（ASCO）NSCLC 治疗指南、美国国家综合癌症网（NCCN）肺癌治疗指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肺癌治疗指南、美国胸科医师学会（ACCP）肺癌治疗指南以及中国卫生部原发性肺癌诊疗规范。各个指南在原则上差别不大，在细节和发布形式上有所区别。为进一步规范我国肺癌诊疗行为，提高医疗机构肺癌诊疗水平，改善肺癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，卫生部组织专家制定了原发性肺癌诊疗规范（2011 年版），卫生部指南
2、在结构上采用文字叙述的形式，在每个临床问题上提出一段文字的叙述。1、采用何种分期？、采用何种分期？目前非小细胞肺癌的 TNM 分期采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009 年第七版分期标准（IASLC 2009），即仍然以解剖分期为主。2009 年年 NSCLC 新版新版 TNM 分期的变更内容分期的变更内容T 分期将 T1 分为 T1a（2cm）及 T1b（2cm，3cm）将 T2 分为 T2a（3cm，5cm）及 T2b（5cm，7cm）肿瘤7cm 由原来的 T2 归为 T3；原发肿瘤同一肺叶出现其他癌结节由原来的 T4 归为T3原发肿瘤同侧胸腔内不同肺叶出现癌结节由原来的 M1 归为
3、T4胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）归为 M1N 分期分期继续使用原 N 分期方法M 分期分期胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现癌结节归为 M1a远处转移（肺/胸膜外）归为 M1b。TNM 分期分期T2bN0M0 由B 期改为A 期T2aN1M0 由B 期改为A 期T4N01M0 由B 期改为A 期新旧分期系统对比新旧分期系统对比新版新版 IASLC 分期的意义分期的意义修改后的分期标准能更好的显示患者的预后修改后的分期标准能更好的显示患者的预后此次修改主要是根据患者的 5 年生存率及中位生存期来制定的。将 T1 分为T1aT1b,T2 分为 T2aT2b
4、,将直径7cm 由 T2 归为 T3，细分后的不同期别患者具有不同的预后，并且在统计学上有意义。将同一肺叶内孤立癌结节归为 T3，同侧不同肺叶内孤立癌结节归为 T4,将 T4N0-1M0 归为 IIIA 期，使这两期患者重新纳入手术治疗的范围，改善预后。M1a，M1b 的不同分期更能反映出胸膜播散（恶性胸腔积液，心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现癌结节与肺胸膜外远处转移的患者有着不同的预后对治疗有争论的分期进行了重新划定，值得引起注意对治疗有争论的分期进行了重新划定，值得引起注意将 T2bN0M0 由b 期改为a 期，纳入术后辅助化疗的行列，引起重视；将同侧不同肺叶内孤立癌结节归为 T4，并
5、将将 T4N0-1M0 归为A 期，纳入可以手术切除的范围。2、手术适应证、手术适应证指南推荐，手术适应症为：、期和部分a 期（T3N1-2M0;T1-2N2M0；T4N0-1M0 可完全性切除）非小细胞肺癌和部分小细胞肺癌（T1-2N01M0）；经新辅助治疗（化疗或化疗加放疗）后有效的 N2 期非小细胞肺癌；部分b 期非小细胞肺癌（T4N0-1M0）如能局部完全切除肿瘤者，包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等；部分期非小细胞肺癌，有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移者；临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可考虑手术探查。3、NSCLC 的围手术期辅助治疗的围手术期辅
6、助治疗完全切除的 II-III 期 NSCLC，推荐含铂两药方案术后辅助化疗 3-4 个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后 3-4 周开始。新辅助化疗新辅助化疗对可切除的 III 期 NSCLC 可选择含铂两药、2 个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后 2-4 周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。4、放疗、放疗放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期 NSCLC 患者的根治性治疗、可手术患者的术前、术后辅助治疗、局部晚期病灶无
7、法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。对于接受手术治疗的 NSCLC 患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2），除了常规接受术后辅助化疗外，也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的 pN2 肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。化疗联合放疗提高局限晚期 NSCLC 患者的生存。RTOG 9410 研究表明，在治疗 III期 NSCLC 上，同步放化疗比序贯放化疗的疗效好，5 年生存率可提高 45 个百分点，但前者毒性会升高。目前化放疗治疗 III 期 NSCLC 的共识中指出，序贯的、以铂类为基础化疗后放疗比单用放疗
8、可改善生存期 (CALGB, 法国研究, RTOG)。多种不同的序贯同步化放疗的方案正在研究中, 可能改善结果。5、IV 期病人的一线治疗期病人的一线治疗对 EGFR 野生型或突变状况未知的期非小细胞肺癌，如果功能状态评分为PS=01，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。PS=2 的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗，但没有证据支持对 PS2的患者使用细胞毒类药化疗。以铂类为基础的三代化疗药仍是晚期 NSCLC 一线治疗基石。汇聚 16 项随机对照研究，2714 例 NSCLC 患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益， HR=0.77， p 0.0
9、001 ；MST 增加 1.5 个月；1 年生存率提高 9%，确立了化疗在晚期 NSCLC 治疗地位。汇聚 65 项随机对照研究，13601 例 NSCLC 患者的荟萃分析显示：两药联合化疗的疗效优于单药化疗或三药化疗，而多项荟萃分析的结果显示：含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗，因此对于 PS 0-1 的患者应选择含铂两药联合化疗6、老年患者的治疗、老年患者的治疗目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。IFCT-0501 研究设计中，组 A: 吉西它滨 1,150 mg/m2 或诺维本 30 mg/m2; d1, d8 q3w; 5 cycles；组 B: 卡铂+紫杉醇，卡
10、铂 AUC 6, 紫杉醇 90 mg/m2 (d1,8,15) q4w, 4 cycles，结果表明，双药联合的毒性比但要高，但是疗效要比单药好（图 1）。得出结论，PS 评分较好的老年患者，卡铂为基础的双药方案可以成为标准治疗。图 1 联合化疗改善了晚期老年肺癌的总生存然而日本的 JCOG0803/WJOG4307L 的晚期老年 NSCLC 患者的临床 III 期研究发现，双药毒性高于单药，疗效也不比单药好。因此，现在的指南推荐是可以选择单药，有条件选择双药，从而留下了很多空间。7、指南推荐、指南推荐-维持治疗维持治疗对一线治疗达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有条件者可选择维持治疗。
11、继续治疗继续治疗定义：使用一线方案直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或达到预定的更多的治疗周期。一线两药化疗直到 4-6 个周期后，将导致毒性累积，但没有确切的疗效优势。继续维持治疗继续维持治疗定义：继续使用一线方案药物，降低方案强度进行维持治疗。研究数据显示，维持治疗可延长 PFS。尽管缺乏随机研究数据，在 ECOG 4599 和 FLEX 研究设计基础上，目前推荐在单抗化疗结束后继续使用贝伐单抗或西妥昔单抗维持治疗。换药维持治疗换药维持治疗定义：完成一线化疗后，立即应用其他对晚 NSCLC 有效的药物进行治疗。任何对NSCLC 有效的药物均可考虑用于换药维持治疗。对于换药维持治疗，指南可
12、以推荐用但不是必须用。ASCO 指南推荐指南推荐 IV 期期 NSCLC 一线治疗的最佳持续时间是多久？一线治疗的最佳持续时间是多久？2009 年出现疾病进展或 4 周期后对治疗无缓解的患者应停止一线化疗两药细胞毒联合治疗不应超过 6 个周期一线治疗后缓解或疾病稳定患者，不支持继续化疗直至疾病进展或在疾病进展前开始另一化疗2011 年出现疾病进展或 4 周期后稳定但对治疗无缓解的患者应停止一线化疗两药细胞毒联合治疗不应超过 6 个周期一线治疗 4 周期后疾病稳定或缓解的患者，对于非鳞癌患者可立即给予单药化疗如培美曲塞，对于未经选择患者可立即给予多西他赛或厄洛替尼数据的局限在于固定周期化疗后休息
13、一段时间也是可接受的，当疾病进展时给予二线化疗8、EGFR 突变患者一线突变患者一线 EGFR-TKI 治疗地位治疗地位EGFR 敏感突变的期非小细胞肺癌，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。比较易瑞沙与标准化疗一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的 III 期研究，表明易瑞沙的毒性低于化疗，易瑞沙组良好生活质量的维持时间更长。来自中国的第一项厄洛替尼个体化研究，比较厄洛替尼 vs 吉西他滨/卡铂的疗效，发现厄洛替尼组的缓解率、PFS 与生活质量更好。ASCO 和 ESMO 指南早已完成了更新，对于 EGFR 突变的病人，推荐 EGFR-TKI 一线治疗。9、IV 期患者的二线治疗期患者的二线治疗二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物 EGFR-TKI。随机临床研究证实力比泰、厄洛替尼或吉非替尼可用于 NSCLC 的二线治疗。
