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1、第一节第一节 细胞凋亡的生物学意义及其相关基因细胞凋亡的生物学意义及其相关基因对于一个多细胞生物来说，要维持完整性和保持平衡性，凋亡是一个非常重要对于一个多细胞生物来说，要维持完整性和保持平衡性，凋亡是一个非常重要对于一个多细胞生物来说，要维持完整性和保持平衡性，凋亡是一个非常重要对于一个多细胞生物来说，要维持完整性和保持平衡性，凋亡是一个非常重要的生物学过程。多细胞生物的诞生、生长、发育、存活以及死亡，无一不伴随着细的生物学过程。多细胞生物的诞生、生长、发育、存活以及死亡，无一不伴随着细的生物学过程。多细胞生物的诞生、生长、发育、存活以及死亡，无一不伴随着细的生物学过程。多细胞生物的诞生、生
2、长、发育、存活以及死亡，无一不伴随着细胞凋亡过程。胞凋亡过程。胞凋亡过程。胞凋亡过程。关于细胞增殖能力和寿命是有限的观点。细胞，至少是培养的二倍体细胞，有关于细胞增殖能力和寿命是有限的观点。细胞，至少是培养的二倍体细胞，有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是 HayflickHayflick界限。癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同于原先界限。癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同于原先的细胞细胞的增殖能力与供体年龄有关。物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的细
3、胞细胞的增殖能力与供体年龄有关。物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系。的关系。一、一、细胞衰老细胞衰老二倍体细胞的衰老是由细胞本身决定的二倍体细胞的衰老是由细胞本身决定的。决定细胞衰老的因素在细胞内部，决定细胞衰老的因素在细胞内部，而而不是外部的环境；是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老。在机体内，细胞的衰老不是外部的环境；是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老。在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生和死亡是常见的现象，甚至在个体发育的早期也会发生; ;衰老动物体内，细胞分裂衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要是速度显著减慢，其原因主要是 G G1 1期
4、明显延长期明显延长; ;衰老个体内的环境因素影响了细胞的衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老增殖和衰老; ;二、衰老细胞结构的变化二、衰老细胞结构的变化细胞核的变化：细胞核的变化： 体外培养的二倍体细胞，细胞核随着细胞分裂次数的增加不断增大；细胞核的体外培养的二倍体细胞，细胞核随着细胞分裂次数的增加不断增大；细胞核的核膜内折（核膜内折（invaginationinvagination） 、染色质固缩化。、染色质固缩化。 2.2. 内质网的变化：内质网的变化：衰老动物内质网成分弥散性地分散于核衰老动物内质网成分弥散性地分散于核 周胞质中，粗面内质网的总量似乎是减周胞质中，粗面内质网的总量似
5、乎是减少了。少了。 3.3.线粒体的变化：线粒体的变化： 通常细胞中线粒体的数量随龄减少，而其体积则随龄增大；致密体的生成：脂通常细胞中线粒体的数量随龄减少，而其体积则随龄增大；致密体的生成：脂褐质，老年色素等。褐质，老年色素等。 4.4.膜系统的变化：膜系统的变化： 衰老的细胞，其膜流动性降低、韧性减小。衰老细胞间间隙连接减少；细胞膜衰老的细胞，其膜流动性降低、韧性减小。衰老细胞间间隙连接减少；细胞膜内（内（P P 面）颗粒的分布也发生变化（减少）三、细胞衰老的分子机理氧化性损伤学面）颗粒的分布也发生变化（减少）三、细胞衰老的分子机理氧化性损伤学说：代谢过程中产生的活性氧基团或分子（说：代谢
6、过程中产生的活性氧基团或分子（ROS-OROS-O2 2- -， OHOH- - ， H H2 2O O2 2 ） ，引发的，引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老。氧化性损伤的积累，最终导致衰老。 端粒与衰老：发现端粒长度确实与衰老有着密切的关系，提出细胞衰老的端粒与衰老：发现端粒长度确实与衰老有着密切的关系，提出细胞衰老的 “有丝分裂钟有丝分裂钟”学说（学说（Harley,1990Harley,1990） 。 rDNArDNA 与衰老与衰老: : 酵母染色体外酵母染色体外 rDNArDNA 环的积累，导致细胞衰老。环的积累，导致细胞衰老。 沉默信息调节蛋白复合物与衰老：复合物存在于异染色质区
7、，其作用在于阻断沉默信息调节蛋白复合物与衰老：复合物存在于异染色质区，其作用在于阻断所在位点所在位点 DNA 转录。转录。.细胞衰老的分子机理：细胞衰老的分子机理：SGS1SGS1基因和基因和WRNWRN基因与衰老：基因与衰老： SGS1基因和WRN基因同源,编码解旋酶;酵母 sgs1 突变体寿命明显短于野生型（平均 9.5 代:24.5 代）; wrn突变引发早老症. 2.发育程序与衰老发育程序与衰老: : 线粒体线粒体 DNADNA 与衰老与衰老: : Sen-DNA(80 年代);mtDNA 突变积累与细胞衰老有关( (一一) )细胞死亡的方式死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死
8、亡同步。细胞死亡的方式死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中，经常发生正常的组织中，经常发生“正常正常”的细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。的细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。细胞死亡的方式通常有细胞死亡的方式通常有 3 3 种：种：细胞坏死（细胞坏死（necrosisnecrosis）细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosisapoptosis）细胞程序性死亡（细胞程序性死亡（programmedprogrammed cellcell deathdeath，PCDPCD） 影响因素影响因素: :化学因素（如强酸、强碱、有毒物质）化学因素（如强酸、强碱、有
9、毒物质） 、物理因素（如热、辐射）、物理因素（如热、辐射） 、生物因素（如病原体）生物因素（如病原体） 、坏死细胞的形态改变。、坏死细胞的形态改变。病理过程病理过程 酶性消化：参与此过程的酶，如来源于死亡细胞本身的溶酶体，则称为细胞自酶性消化：参与此过程的酶，如来源于死亡细胞本身的溶酶体，则称为细胞自溶（溶（autolysisautolysis） ；若来源于浸润坏死组织内白细胞溶酶体，则为异溶；若来源于浸润坏死组织内白细胞溶酶体，则为异溶（heterolysisheterolysis） 蛋白变性蛋白变性坏死细胞的形态改变坏死细胞的形态改变初期：胞质内线粒体和内质网肿胀、崩解，结构脂滴游离、空泡
10、化，蛋白质颗初期：胞质内线粒体和内质网肿胀、崩解，结构脂滴游离、空泡化，蛋白质颗粒增多，核发生固缩或断裂。粒增多，核发生固缩或断裂。 2）中期：随着胞质内蛋白变性、凝固或碎裂，以及嗜碱性核蛋白的降解，细中期：随着胞质内蛋白变性、凝固或碎裂，以及嗜碱性核蛋白的降解，细胞质呈现强嗜酸性，导致细胞结构完全消失。胞质呈现强嗜酸性，导致细胞结构完全消失。 3）末期：细胞膜和细胞器破裂，末期：细胞膜和细胞器破裂，DNADNA 降解，细胞内容物流出，引起周围组织降解，细胞内容物流出，引起周围组织炎症反应。炎症反应。 细胞死亡现象也是生命新陈代谢的固有本质，例如胚胎发育、正常组织更新，细胞死亡现象也是生命新陈
11、代谢的固有本质，例如胚胎发育、正常组织更新，以及在增殖淋巴细胞群体中选择适当的克隆，这种细胞生理性死亡是种系发育史中以及在增殖淋巴细胞群体中选择适当的克隆，这种细胞生理性死亡是种系发育史中早就存在的，有利于动物发育中的许多生命功能。早就存在的，有利于动物发育中的许多生命功能。2.2.细胞凋亡细胞凋亡19721972 年年 KeerKeer 根据细胞发生了与坏死完全不一样的死亡过程而提出了细胞凋亡根据细胞发生了与坏死完全不一样的死亡过程而提出了细胞凋亡（ApoptosisApoptosis）的概念。）的概念。指细胞在生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。它是指细胞在生理或病理条
12、件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。它是一个主动的、高度有序的，基因控制的，一系列酶参与的过程。一个主动的、高度有序的，基因控制的，一系列酶参与的过程。死亡是生物体普遍亡是生物体普遍存在的现象并非每个细胞都能走到终点，相当一部分细胞，甚至绝大部分细胞都会存在的现象并非每个细胞都能走到终点，相当一部分细胞，甚至绝大部分细胞都会在中途凋亡。细胞凋亡过程中细胞核染色质的形态学改变分为三期：早期的细胞核在中途凋亡。细胞凋亡过程中细胞核染色质的形态学改变分为三期：早期的细胞核呈波纹状或呈折缝样部分染色质出现浓缩状态；中期细胞核的染色质高度凝聚、边呈波纹状或呈折缝样部分染色质出现浓缩状态；中期细胞
13、核的染色质高度凝聚、边缘化；晚期的细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。凋亡细胞的主要特征缘化；晚期的细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。凋亡细胞的主要特征染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体方式形成许多凋亡小体凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有膜封闭，没有内溶物释放，故不会引起炎症化，因始终有膜封闭，没有内溶物释放，故不会引起炎症凋亡细胞中仍需要合成凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质
14、，但是在坏死细胞中一些蛋白质，但是在坏死细胞中 ATPATP 和蛋白质合成受阻或终止。和蛋白质合成受阻或终止。核酸内切酶活化，导致染色质核酸内切酶活化，导致染色质 DNADNA 在核小体连接部位断裂，形成约在核小体连接部位断裂，形成约 200bp200bp 整整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状。数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状。凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。凋亡的意义凋亡的意义 由基因控制细胞有目的，有选择性的自我消亡过程，这种淘汰由基因控制细胞有目的，有选择性的自我消亡过程，这种淘汰机制是保证生命进化的基础。生物适应环境的需要
15、，使各种细胞的生存时限达到平机制是保证生命进化的基础。生物适应环境的需要，使各种细胞的生存时限达到平衡。衡。细胞凋亡与细胞坏死的区别区别点细胞凋亡与细胞坏死的区别区别点 细胞凋亡细胞凋亡 细胞坏死细胞坏死起因起因 生理或病理性生理或病理性 病理性变化或剧烈损伤病理性变化或剧烈损伤范围范围 单个散在细胞单个散在细胞 大片组织或成群细胞大片组织或成群细胞细胞膜细胞膜 保持完整，一直到形成凋亡小体保持完整，一直到形成凋亡小体 破损破损染色质染色质 凝聚在核膜下呈半月状凝聚在核膜下呈半月状 呈絮状呈絮状细胞器细胞器 无明显变化无明显变化 肿胀、内质网崩解肿胀、内质网崩解细胞体积细胞体积 固缩变小固缩变小 肿胀变大肿胀变大凋亡小体凋亡小体 有有 无无DNADNA 呈梯状呈梯状 呈涂抹状呈涂抹状蛋白合成蛋白合成 有有
