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1、 生 物 工 程 学 报 Chin J Biotech 2008, May 25; 24(5): 829-836 Chinese Journal of Biotechnology ISSN 1000-3061 2008 Institute of Microbiology, CAS Accepted: January 16, 2008 Supported by: the National 863 project of China (No. 2007AA1Z158, 2006AA10Z313), National Science Foundation of China (No. 6077320
2、6/ F020106, 60704047/F030304), New century Outstanding Young Scholar Grant of Ministry of Education of China (NCET-04-0496), 2006 Outstanding Young Scholar Grant at JiangSu Province, Research Grant from National KeySoft Laboratory at Nanjing University. Corresponding author: Zuoping Tan. Tel: +86-13
3、861742694; Email: zuoping_ 国家 863 资助项目(No. 2007AA1Z158, 2006AA10Z313); 国家自然科学基金资助项目(No. 60773206/F020106, 60704047/F030304); 2004 年教育部跨世纪优秀人才支持计划基金项目(NO. NCET-04-0496), 2006 年江苏省 6 大人才高峰计划资助项目, 南京大学软件新技术国家重点实验室开放课题。 研究报告基于熵准则的鲁棒的 RBF 谷胱甘肽发酵建模 谭左平1, 2, 王士同1, 邓赵红1, 堵国成2 江南大学信息工程学院, 江南大学工业技术教育部重点实验室, 无
4、锡 214122 摘 要: 在谷胱甘肽的发酵过程建模中, 当试验数据含有噪音时, 往往会导致模型预测精度和泛化能力的下降。针对该问题, 提出了一种新的基于熵准则的 RBF 神经网络建模方法。与传统的基于 MSE 准则函数的建模方法相比, 新方法能从训练样本的整体分布结构来进行模型参数学习, 有效地避免了传统的基于 MSE准则的 RBF网络的过学习和泛化能力差的缺陷。将该模型应用到实际的谷胱甘肽发酵过程建模中, 实验结果表明: 该方法具有较高的预测精度、泛化能力和良好的鲁棒性, 从而对谷胱甘肽的发酵建模有潜在的应用价值。 关键词: 谷胱甘肽, 相对熵, RBF 神经网络, Parzen 窗法,
5、鲁棒性 GSH Fermentation Process Modeling Using Entropy-criterion Based RBF Neural Network Model Zuoping Tan1, 2, Shitong Wang1, Zhaohong Deng1, and Guocheng Du2 Key Laboratory of Industrial Biotechnology, Ministry of Education, School of Information Engineering, Jiangnan University, Wuxi 214122, China
6、Abstract: The prediction accuracy and generalization of GSH fermentation process modeling are often deteriorated by noise existing in the corresponding experimental data. In order to avoid this problem, we present a novel RBF neural network modeling approach based on entropy criterion. It considers
7、the whole distribution structure of the training data set in the parameter learning process compared with the traditional MSE-criterion based parameter learning, and thus effectively avoids the weak generalization and over-learning. Then the proposed approach is applied to the GSH fermentation proce
8、ss modeling. Our results demonstrate that this proposed method has better prediction accuracy, generalization and robustness such that it offers a potential application merit for the GSH fermentation process modeling. Keywords: GSH, relative entropy, RBF neural network, Parzen window, robustness 谷胱甘
9、肽（GSH）是由 L-谷氨酸、L-半胱氨酸和甘氨酸缩合而成的一种同时含有-谷氨酰基和巯基的生物活性三肽。 它可以迅速增强机体的免疫力，同时对于维持生物体内适宜的氧化还原环境起着至关重要的作用1,2。作为一种重要的生理活性物质，谷胱甘肽在解毒、抗辐射、肿瘤、癌症、氧化衰老和协调内分泌的治疗中效果明显且无副作用3, 近年来还发现 GSH 具有抑制艾滋病病毒的功效4。此830 ISSN1000-3061 CN11-1998/Q Chin J Biotech May 25, 2008 Vol.24 No.5 J 外，GSH 作为一种多功能的生物活性添加剂在食品加工业中的应用也会愈来愈广。 随着 GSH
10、 的生理生化功能和性质被不断研究发现, 人们对其在医药工业、食品工业、体育运动领域及有关生物研究领域上的兴趣将日益增长，对其需求量也将不断增加。很显然，GSH 有一个极其巨大的市场。 目前， 微生物发酵法是 GSH 工业化生产的最普遍方法之一， 而且生产 GSH 所用的酵母大都是工业常用菌株， 能在很宽的培养条件下生长并积累 GSH，但产量往往很低。因此，要想进一步提高 GSH 的合成能力，必须对培养基中的各种营养成分以及培养条件进行优化，在最佳的工艺条件下进行生产，为最终的工业化生产奠定基础。20 世纪九十年代起，神经网络模型便开始被运用于发酵过程参数的预测及估计5, 并且在实际应用中对培养
11、基的设计表现出较高的预测精度6, 是一种有较大发展前途和使用价值的模型方法。Desai 等7将神经网络应用于乳酸杆菌发酵生成多糖(EPS)的过程中, 张光亚等8研究了木聚糖酶氨基酸组成与其最适 pH 的神经网络模型, 林毅等将支持向量机模型运用于苏云金杆菌杀虫晶体蛋白活性的预测9和几丁质酶的最适 pH建模10, 王健等11利用 BP 神经网络对 L-色氨酸的发酵过程进行了建模。但是, 该类技术存在的一个缺点是: 它们普遍采用的传统的基于 MSE 准则的误差函数, 即以样本的实际输出和神经网络的预测输出的平方差为误差准则函数来进行参数学习。由于MSE 准则是基于局部逼近原理, 它只考虑了各个样本
12、点处的逼近情况, 要求所有样本点的经验误差达到最小, 而没有考虑样本之间的空间, 这使得在某些情况下出现过学习现象而降低了模型的泛化能力和鲁棒性。 针对该问题, 本文借助于信息论中关于熵的概念, 从概率密度的角度出发12, 利用判别熵构造出一个新的误差准则函数, 并将其成功地应用于谷胱甘肽的发酵建模过程中。同传统的基于MSE 准则的误差函数相比, 本文提出的基于熵准则的误差函数从所有样本整体出发, 故暗含了样本潜在的分布结构, 因此能够从全局的角度对神经网络的参数进行学习, 从而有效地增强了学习得到的模型的泛化能力和鲁棒性。 我们的实验结果亦证实了上述优点。 1 材料与方法 1.1 菌株 产朊
13、假丝酵母(Candida utilis)WSH 02-08, 江南大学环境生物技术研究室保藏。 1.2 培养基 斜面培养基(g/L): 葡萄糖 20, 蛋白胨 20, 酵母膏 10, 琼脂 20, pH 6.0。 种子培养基(g/L): 葡萄糖 20, 蛋白胨 20, 酵母膏 10, pH 6.0。 发酵基本培养基(g/L): 葡萄糖30, 硫酸铵8, 磷酸二氢钾 2.5, 硫酸镁 0.3, pH 5.5。各营养成分及其浓度还需要进一步考察。 1.3 培养方法 斜面培养: 接种后的斜面置于 30C恒温培养箱中培养 3 d, 冰箱冷藏室中保藏, 每个月至少需要转接一次。 种子培养: 将斜面种子在
14、 30C 活化 34 h 后, 取一环酵母菌体接种至装有 50 mL 种子培养基的500 mL 三角瓶中培养, 摇床转速 200 r/min, 温度30C, 培养时间 20 h。 发 酵 培 养 : 将 培 养 好 的 种 子 培 养 液 按 照10%(V/V)的接种量, 接种至装有 50 mL 发酵培养基的 500 mL 三角瓶中进行发酵培养, 发酵时间 26 h, 发酵温度 30C, HYG-II 型回转式恒温调速摇瓶柜的转速为 200 r/min。 每批实验设计都安排有 3组平行对照样, 取实验结果的平均值进行分析和计算。 1.4 测定方法 细胞干重(Dry Cell Weight, D
15、CW)测定: 取 25 mL发酵液, 经 3000 r/min 下离心后再用蒸馏水洗涤 2次, 得到的湿酵母细胞在 60C 下烘至恒重。 葡萄糖浓度的测定: 3,5-二硝基水杨酸法测定13。 胞内 GSH 的提取: 新鲜酵母经蒸馏水洗涤 3 次后, 30C 下, 40%(V/V)的稀乙醇溶液中振荡处理 2 h, 3000 r/min 离心得到的上清液中富含 GSH, 经稀释后用作 GSH 的分析检测。 谷胱甘肽测定: DTNB 5,5 -二硫双-(2-硝基苯甲酸)-GSH 还原酶循环法14。 胞内 GSH 含量(GSH content)的定义: GSH 浓度对细胞干重的百分比。 谭左平等: 基于熵准则的鲁棒的 RBF 谷胱甘肽发酵建模 831 J 1.5 正交优化试验 根据 C. utilis WSH 02-08 进行 GSH 生产时的营养需求, 确定了营养条件正交试验的初始条件如表1 所示, 采用 L16(45)正交试验表安排正交优化试验, 试验数据如表 2 所示。 2 径向基函数(RBF)神经网络模型 2.1 基于 MSE 准则的 RBF 神经网络模型 在目前的建模方法中, 径向基函数(RBF)神经网络的回归建模是有效的方法
