动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的治疗

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1、Chin J Stroke, May 2008, Vol 3, No.5336动脉瘤性蛛网膜下腔出血后 脑血管痉挛的治疗边立衡， 赵性泉【关键词】 动脉瘤； 蛛网膜下腔出血； 血管痉挛， 颅内； 治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血 （aneurysmal subarachnoid hemorrhage， aSAH） 占全部卒中的515%， 主要继发于囊状动脉瘤的破裂1-2。 本病的发病率为616/10万， 平均为9/10万， 最高的国家为日本及芬兰， 是其他人群的两倍3。 该病的总体死亡率约3070%，1020%的患者出现严重的神经功能缺损4。脑血管痉挛 （cerebral vasospasm， CV

2、）是aSAH之后最常见的并发症。 约70%的aSAH患者会发生CV， 36%的患者会出现症状性脑缺血， 仅此就使死亡率增加了1.53倍5-6。 CV开始于发病第35天， 在第514天的动脉管腔最狭窄， 并在发病24周内逐渐缓解。 在发病3 d之内基本上不可能发生CV7。 症状性血管痉挛是由脑动脉狭窄导致的缺血综合征， 其特点是隐袭出现的意识模糊及意识水平的下降， 同时伴有局部运动及 （或） 语言障碍， 如果血管痉挛非常严重， 还会发生脑梗死。在过去的30年中， 虽然SAH及CV治疗方面有了巨大进步， 但患者的结局依然很差。 33%的患者发生症状性CV8， 24%发生了迟发型神经功能恶化。 近期

3、的一项研究指出， 由于CV延长了患者重症监护室中治疗时间及总的住院时间， 从而大大增加了医疗费用9。 使用改良Rankin评分对患者3个月结局进行评价， 发生症状性血管痉挛的患者3个月结局较差。目前， 人们运用内科及外科手术方法治疗aSAH后血管痉挛， 还有一些治疗CV的药物试验正在进行。 其中， 只有为数不多的方法被证实是有效的。 虽然人们一直在对血管痉挛的作者单位 100050 北京市 首都医科大学附属北京 天坛医院神经内科 通信作者 赵性泉 病理生理学进行研究， 但是CV的治疗仍是一个难题。 为了明确目前aSAH后CV治疗的现状，我们总结了已确立的治疗方法、 血管内治疗以及正在进行的研究

4、。1 已确立的内科治疗方法1.1 高血容量、 高血压、 血液稀释 目前对于CV的主要内科治疗是尼莫地平与血液动力学治疗，后者也就是三高治疗： 高血容量 （增加循环血浆量） 、 诱导产生动脉高血压、 血液稀释10。 为了达到扩容的目的所使用的液体量并非一成不变，但原理基本相同： 通过增加血容量来增加心输出量， 这样可以提高动脉血压， 从而增加缺血区域的脑血流量 （cerebral blood flow， CBF） 。增加局部血量流量的方法是提高脑组织血液灌注量或降低血液黏滞度 （Hagen-Poiseuille法则） 。 如果进行积极的输液治疗时出现并发症， 就应该使用肺动脉导管进行监测。 有时

5、仅通过扩容就可以达到提高血压的目的， 但为了达到目标血压， 还需要使用血管活性药物 （如多巴胺或去氧肾上腺素） 。 血液稀释是指将红细胞压积控制到3035%之间， 在这个范围内， 血液携氧能力与血液黏滞度可达到一个较好的平衡11-12。对于目标血压值仍存在争议， 其确定必须充分考虑患者的基础血压值。 既往没有高血压的患者， 收缩压要控制在110 mm Hg以下； 对于基础血压高的患者， 收缩压最高值应比基础水平低20%。 这种血压要一直维持到动脉瘤被处理之后。 对血压的严格控制可预防再出血13。337中国卒中杂志 2008年5月 第3卷 第5期为了防止脑组织缺血， 还要避免低血压14。对所有C

6、V患者早期进行静脉内液体治疗，预防血容量不足及脑耗盐综合征由颅内疾病导致的肾脏丢失钠离子， 从而引起低钠血症， 细胞外液体量降低15。 临床实践中， 可联合使用晶体液及胶体液。 在动脉瘤夹闭之前， 血容量的扩充、 血液的稀释以及血压的升高要谨慎， 要避免血压过度增高， 以降低再出血的风险。 动脉瘤夹闭后就可以积极进行三高治疗了 。 一般情况下， 最先使用生理盐水 （0.9%氯化钠， 140 ml/h） ， 根据患者的尿量调节滴数。 如果患者入院时红细胞压积在40%以下， 就应该使用5%的白蛋白500 ml， 注射时间不少于4 h16。对于那些血管痉挛风险较高的患者， 可再补充生理盐水80 ml

7、/h。当然， “三高治疗” 有其并发症。 颅内并发症： 加重脑水肿、 增加颅内压、 动脉瘤再次出血。 颅外并发症： 肺水肿的发生率为17%， 尤其是使用较多晶体液进行扩容时； 稀释性低钠血症 （Na135 mmol/L） 发生率为3%； 心肌梗死的发生率为2%。 此外， Swan-Ganz导管的放置也可能出现并发症， 例如脓毒血症 （13%） 、 锁骨下静脉血栓形成 （1.3%） 、 气胸 （1%） 以及血胸17。 使用右旋糖酐造成的凝血功能障碍也会增加血胸的发生18。 右旋糖酐可使患者凝血功能受损， 在某些患者身上是不能使用的19。 胶体液羟乙基淀粉在连续使用数天后会使血小板功能降低20。1

8、.2 钙离子拮抗剂 除了 “三高” 治疗， 其他几种口服药物也用来降低CV的风险。 离体及活体实验中都证实了钙拮抗剂在SAH中抗血管痉挛作用。 几个临床试验对钙拮抗剂的效果进行了评价， 已获得初步成功。 使用钙拮抗剂预防或治疗继发缺血的原理是： 药物通过阻碍血管平滑肌内钙离子流来抑制血管痉挛。在这些药物中， 尼莫地平的应用最广， 这是因为该药选择性作用于脑血管， 而非全身血管21。 虽然尼莫地平没能降低血管造影发现的血管痉挛， 但很多临床试验发现患者脑缺血的发生率降低了 ， 从而使患者的结局得到改善。 英国动脉瘤尼莫地平试验发现， 接受尼莫地平治疗的患者脑梗死的发生率由33%下降到了22%，患

9、者的不良结局下降了40%22-23。 另有回顾性分析比较了花费与寿命延长之间的关系， 发现尼莫地平的花费-获益非常大24。 最重要的是尼莫地平没有明显的不良反应。 总而言之， 尼莫地平已经成为了aSAH后的标准治疗， 其安全性及有效性都非常高。局部血管平滑肌对尼卡地平比较敏感。 研究表明静脉使用该药可改善血管造影及症状性CV， 但由于尼卡地平有导致低血压、 肺水肿及肾功能不全等风险25， 该药不能大剂量使用。 并且前瞻性、 随机研究发现， 虽然尼卡地平可显著降低血管痉挛的发生率， 但对患者的预后没有显著影响。 近年来， 人们发现缓释尼卡地平埋植剂对CV的治疗可能有效。 Barth等26进行了包

10、括32例患者在内的单中心、 前瞻性、 随机、双盲临床试验。 将缓释尼卡地平埋置到直接接触到暴露的近端血管的大脑底部基底池中； 对照组的16例仅仅是基底池被打开、 冲洗。 治疗组与对照组相比， 经血管造影证实的近端血管痉挛显著降低， 治疗组为7%， 对照组为73%。远端血管痉挛的发生率也有显著差别。 埋植缓释尼卡地平可显著降低CV及迟发型缺血性神经功能缺损的发生率， 有助于改善患者的结局。Krischek等27也得出了类似结论。硫酸镁也是一种钙拮抗剂， 它通过抑制血管收缩来增加脑血管血流量。 在灵长类动物实验中， 即使血清镁离子达到治疗浓度， 仍没有防止CV的发生28。 镁离子的安全浓度小于6

11、ml/dl， 在这个范围内没有临床作用。 Veyna等29进行了一个试验， 在尼莫地平基线治疗基础上比较了硫酸镁与安慰剂在术后CV预防的差别， 没有发现两者有何不同， 很可能是由于尼莫地平的作用效果显著， 硫酸镁的作用就显得微不足道了。 虽然硫酸镁不能预防CV的发Chin J Stroke, May 2008, Vol 3, No.5338生， 但一个随机临床试验发现该药能降低迟发型脑缺血的发生， 改善患者预后30。 Schmid-Elsaesser等31对硫酸镁及尼莫地平对CV的预防作用进行了研究， 入组的113例患者被随机分成两组， 一组接受硫酸镁治疗， 另一组接受尼莫地平治疗。 两组间由

12、CV导致的梗死的发生率为19%22%， 没有统计学意义。 由此可知， 镁剂在预防aSAH后迟发型缺血性神经功能缺损方面的作用与尼莫地平相当， 由于它们的药理作用不同， 联合使用可能效果更好。 Muroi等32进行的RCT研究， 验证大剂量硫酸镁对预防迟发型脑缺血的安全性及有效性， 并评价其对临床结局的影响。 结果发现较大剂量硫酸镁可降低预后不良的风险， 但由于硫酸镁的不良反应发生率较高， 必须在严密的监护下使用。有关钙离子拮抗剂用于预防aSAH后血管痉挛的循证医学研究的最新数据收集到2007年3月16日。 该研究的目的是确定钙拮抗剂是否能改善aSAH患者的结局。 使用随机对照试验比较钙拮抗剂与

13、对照， 或硫酸镁与对照 （两组都加用尼莫地平） 。 该分析得出结论： 钙拮抗剂可降低aSAH后预后不良的风险以及继发性缺血。 这个结果主要来自一个大样本口服尼莫地平的临床试验； 而对其他钙拮抗剂的作用尚不明确。 尼莫地平的证据并非没有问题， 但是鉴于口服尼莫地平的潜在获益较大， 风险较低， 故可用于aSAH。 不推荐常规静脉使用钙拮抗剂。 硫酸镁是一种很有前景的药物， 但其作用尚未得到确切结论（http:/） 。1.3 球囊成形术 Zubhow等33在1984年描述了血管成形术可逆转血管痉挛， 其作用效果非常好。 通过扩张动脉， 球囊可迅速作用于血管平滑肌， 起到改变血管形态及功能的作用。多个

14、研究表明， 球囊扩张术对临床改善率高达65%。 Eskridge等34报道了最大的一个研究， 收入50例患者， 涉及170段动脉， 其结果表明， 在接受血管成形术的患者之中， 只有61%的患者在3 d之内有持续的神经功能改善。 虽然血管成形术对逆转血管痉挛的作用毋庸置疑， 但其临床作用尚需证实。此外， 早期进行球囊扩张术有助于改善患者的临床预后。 有一个包含93例患者的试验，内科治疗对这些患者的血管痉挛无效， 其中有61%的患者在2 h内接受了该手术。 在这组患者中， 90%的患者在血管造影上表现出改善， 70%的患者症状持续改善。 而在2 h内未接受手术治疗的患者分别为88%与40%35。1

15、.4 注射血管扩张剂 对血管成形术不能进行干预的远端血管， 可进行动脉内注射罂粟碱，这是一个很有前景的方法， 该方法最初是由Kaku等36在1997年报道的。目前动脉内注射罂粟碱的作用效果明显。6798%的患者血管造影上出现改善， 脑组织氧供明显改善， 但临床症状改善不理想， 从33%80%不等。 尚未证实动脉内注射罂粟碱比内科治疗更加有效。动脉内注射罂粟碱不能长时间缓解痉挛， 由于作用时间短暂， 需要反复注射。 除了罂粟碱之外， 可动脉内注射的药物还有尼卡地平、尼莫地平、 维拉帕米。 然而， 由于尚缺乏大样本、前瞻性、 随机临床试验， 还不能确定这些方法能否改善花费-效益比， 以及是否比强化

16、内科治疗更加有效。1.5 血管内治疗的联合使用 动脉内注射罂粟碱与血管内球囊成形术联合使用可用于治疗远端及近端的血管痉挛， 关于该治疗的效果尚存争议。 对于那些仍有动脉瘤破裂风险， 以及严重的症状性血管痉挛的患者， 不适合进行外科手术。 为了降低手术风险， 可以在处理动脉瘤的同时处理血管痉挛， 也就是在填塞弹簧圈时动脉内注射罂粟碱， 该治疗明显优于传统外科手术，手术时间短， 还可早期治疗症状性血管痉挛。2 实验性治疗方法在世界范围内曾有过许多很有前景的药物339中国卒中杂志 2008年5月 第3卷 第5期试验来逆转或预防CV， 但还没有一种药物被临床试验所证实， 有以下几点原因： （1） 人们对于迟发型CV的病例生理学机制仍知之甚少； （2）许多SAH的实验模型不能模仿患者急性期的实际情况； （3） 许多研究人员错误地将外周血管及脑血