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1、医学论文医学论文- -微透析技术在神经外科的应用进展微透析技术在神经外科的应用进展【 【关关键词键词】 】 微透析 神经外科 监测微透析（microdialysis，MD）技术最初是由Delgado和Ungerstedt所设想，他们打破 传统的生物传感器思维，使生化分析由体内转移到体外进行。1966年，Bito将含 有6%葡聚糖的透析膜袋插入犬的大脑半球，10 w后取出分析袋中氨基酸的含量。20世纪70年代，此技术成形为现代MD，灌注液 在置入脑组织的半透膜导管流动的过程中与脑组织间液（ECF）之间相互渗透，从 而实现对脑组织间液的连续取样。20世纪90年代，MD临床应用导管的制作成功 与床旁
2、透析液分析仪（CMA Microdialysis，Solna，Sweden）的推出使它开始应用于临床。1 MD技技术术1.1 MD原理 MD导管包括一个双腔探针，尖端是一个半透析膜。将探针置入生物组织后，通过 内腔灌注等渗液，当灌注液通过透析膜时，膜两侧物质进行扩散后透析液从外流 管流入到收集容器。MD导管所以更像一个人工的毛细血管，透析液中物质浓度 部分依靠膜两侧物质的扩散平衡，同时也依靠物质在组织液中的摄取和供给。比 如，毛细血管血流降低和/或细胞糖摄取增加都会导致分析液中糖浓度降低。透析 液中的物质浓度与组织间液中实际浓度的比值被称作相对回收率，回收率高低 取决于膜孔大小、膜面积、灌注流
3、量和物质的扩散速度。如果透析膜足够大和流 量足够低时，回收率将达到100%。临床上使用的脑MD导管，如流量为0.3l/min， 透析膜长度达10 mm，回收率大约为70%1。1.2 MD的置入、定位 MD只可监测透析膜周边与膜长度、直径相当范围的脑组织生化变化，所以导管 的定位相当重要。MD导管可通过颅栓置入，不需到手术室就可完成。开颅术中也 可在明视下将导管置入到损伤的周边区域（离损伤边界1 cm）或载瘤动脉的供血区。至于位于白质还是灰质，似乎没有差异，但对于神经 传导物质可能会有差异。无论如何置入导管，CT上确定金属尖的位置非常重要， 它的定位将决定我们如何去解释脑的病理改变2。1.3 M
4、D灌注流量选择 标准MD泵流量为0.3l/min，此时10 mm透析膜回收率为70%，20或30 mm透析膜可达到100%。但有时高灌注流量是非常必要的，如在动脉临时夹闭过 程中，需高频采样来监测缺血状态。此时0.3l/min的流量将不能采集充足的样本 。10 mm透析膜在流量1l/min时回收率降低到30%3。使用高灌注流量的另一个原因 是为减少时间延迟（透析液从脑到分析试管的时间）。流量为0.3l/min时延迟时间 为20 min，流量为5l/min时，可以减少到1 min4。在神经科病房，脑内生化改变缓慢，时间延迟对预后影响较小，所以建议 采用标准流量和标准导管，这可以方便对不同时间不同
5、患者的数据进行比较。2 缺血和缺血和细细胞胞损伤损伤的生化指的生化指标标组织间液是所有物质在细胞和毛细血管之间的交换通路。监测脑组织间液可以 获得神经元和神经胶质的生化信息，以及了解脑细胞如何受缺血、充血、创伤、 出血、血管痉挛与各种生理、药理、外科干预等的影响。尽管MD可以对组织间液 的所有小分子物质进行分析，但在神经科仍主要集中在对缺血和细胞损伤相关 物质的监测，因为它们对于脑细胞的存活至关重要。2.1 乳酸/丙酮酸比 乳酸/丙酮酸比（lactate/pyruvate ratio, LPR）是反映由缺血等引起细胞氧化还原状态改变的明显标志。组织缺血时，氧 供减少，糖酵解增加，丙酮酸向乳酸转
6、化增加，LPR随之升高；随着糖含量的降低 ，丙酮酸生成减少，LPR进一步增高，缺血恶化。乳酸和丙酮酸分子量相同，LPR 不受导管回收率的影响，可以用来比较不同个体或组织的氧化还原状态。如LPR 大于25，就提示组织存在缺血的信号。低氧、缺血或高代谢都会导致乳酸的增加 ，LPR则比乳酸能更好地反映组织缺血。2.2 丙三醇 丙三醇是胞膜的一种组分。缺血时，能量衰竭可导致胞膜分解，丙三醇释放入组 织间液。丙三醇是组织低氧与细胞破坏的有效监测指标，增高可提示缺血脑组织 开始恶化。严重或完全缺血时，丙三醇可以升高48 倍。严重创伤性脑损伤脑组织内的丙三醇浓度会在24 h内明显升高，可能由原发损伤引起，并
7、且在随后的3 d内浓度成指数升高，丙三醇随后的增高与继发损伤和癫发作有关。皮下脂肪中 的丙三醇来源于脂肪的分解，此过程由局部交感神经所控制，将导管插入到脐周 皮下组织，丙三醇水平可以提示交感应激状态，糖浓度可反映全身的血糖水平5 。2.3 谷氨酸 兴奋毒性是继发性脑损伤的一个机制，它通过谷氨酸介导的离子通道开放，引起 细胞大量钙离子内流而造成细胞损伤。脑透析液中谷氨酸的增加是细胞损伤的 直接标志。但是，有时也很难解释谷氨酸的变化，因为谷氨酸的代谢库很大，很 难单用神经元释放谷氨酸来解释。2.4 葡萄糖 透析液中糖变化的原因6： 缺血：缺血时毛细血管血流降低，转入透析导管中糖减少。 充血：毛细血
8、管血流增加，转入导管中糖增加。 高血糖：血糖增高，透析液中糖浓度也增加。 高代谢或低代谢：代谢高低可增加或减少糖的摄取，影响组织中糖的含量，导致 分析液中糖浓度的增加或减少。因糖受以上因素的影响，只有结合乳酸和丙酮酸 监测，才能更好解释透析液中糖的变化。2.5 其他监测指标 MD还可监测其他一些指标，包括PH、NO相关化合物，比如硝酸盐、亚硝酸盐、 精氨酸、瓜氨酸、嘌呤硷基。但是它们的评估仍不成熟，不于此讨论。3 临临床研究床研究MD主要用于继发性脑损伤的早期监测，实现预防或最大限度减少继发性损伤， 在围术期、危重治疗中评价与指导治疗，也利于实现治疗个体化。3.1 蛛网膜下腔出血（SAH） M
9、D已经广为用于SAH患者脑缺血监测。神经病学组织建议7：在行颅内压和脑 灌注压监测的SAH患者可以常规使用MD监测，谷氨酸和LPR是脑缺血恶化的敏 感指标，结合其他监测可以用于指导治疗，预防继发缺血性损伤。血管痉挛早期 先是谷氨酸的增高，然后是乳酸、LPR和丙三醇的变化8。谷氨酸升高的水平与 临床预后和症状密切相关。SAH后MD监测的谷氨酸和丙三醇浓度与局部脑血流 密切相关，LPR对于脑缺血性症状有很高的敏感度和特异度9。在临床症状出现 前1123 h会有LPR和丙三醇增高，增高可提示会出现由血管痉挛而引发的迟发性缺血损 伤。Sakowitz等10建议，MD可以作为神经科危重患者常规监测，与T
10、CD相比， 监测动脉瘤出血后迟发性缺血改变更具有明显的特异性。MD不仅可以帮助诊断 血管痉挛，还可用于指导3H治疗；尤其对于难以进行临床监测的昏迷患者，MD 监测将有助于诊断与治疗11。3.2 创伤性脑损伤（TBI） 神经病学组织建议7：在弥散性TBI的患者，可以将MD导管置入到右侧额区；在 局灶性TBI患者，可以使用2个MD导管，分别置入到易损区和正常脑组织区；LPR 可以反映脑组织的氧化还原状态和缺血的严重程度，并且比其他监测指标更可 靠；LPR的增高程度与严重TBI后临床症状的严重程度和预后有关。Bullock等将 MD导管插入到挫伤脑组织附近，发现持续脑血流降低会导致大量兴奋性氨基酸
11、的释放，而在没有继发缺血表现或仅局部挫伤的患者，谷氨酸的释放仅是暂时的 。脑MD监测细胞水平的变化，能在神经病学症状出现前或常规监测（如ICP等）改 变前监测出低氧或缺血。对严重TBI患者，LPR和丙三醇增高可以预示在3 h内会出现颅高压。Nordstrom等12提出脑灌注压（CPP）管理应该个体化，可以使 用MD来确定CPP的安全低限，不应机械执行统一的管理标准。严重TBI后急性期 预后差与全身血糖浓度的增高有关，也与MD血糖浓度降低有关。近来一项研究 显示，TBI后不能常规严密控制血糖，MD糖浓度监测可以指导血糖的个体化治疗 。3.3 术中MD监测 Mendelowitsch13首先在术中
12、引入MD监测技术，他们在颅内外动脉旁路手术中 将导管插入到距旁路区1.5 cm处的脑组织，3例患者发现脑组织间液中谷氨酸浓度术中明显增高，其中2例在 术后出现轻偏瘫。Xu等4在经额垂体腺瘤切除术中发现:被牵拉脑组织皮质中的糖虽然未发生变化，而LPR、谷氨酸、丙三醇却明显增高;LPR增高提示脑组织发 生了不完全缺血，而谷氨酸和丙三醇的增高则提示继发脑损伤的发生。李健等1 4在颅内动脉瘤夹闭术中将MD导管置入相应载瘤动脉供血区的脑皮质，发现随 临时阻断时间的延长兴奋性氨基酸会显著升高。Bhatia等15研究指出，虽然微透 析技术受透析导管到分析仪之间的长度和透析液流速的限制而延迟9 min，但可以
13、为外科和麻醉医生提供可靠的信息；尤其在需要即时快速了解脑组 织间液变化时，通过MD监测糖和乳酸是一种非常有效的方法。3.4 脑内药动学 MD可以监测脑组织间液中内源性和外源性物质的浓度，解决了以往主要以全脑 匀浆法进行脑内药动学研究的难题。对神经科危重患者，非常有用的是可以用来 监测抗感染药物对血脑屏障的穿透性。Bouw等16发现在近挫伤区脑组织间液 中吗啡浓度明显高于未损伤区，可能由于创伤和卒中部位脑组织血脑屏障受损， 药物的穿透性增强。这意味着易发生继发损伤的脑细胞在药物治疗时，局部药物 浓度不为人知，它一方面可能对易损细胞提供更佳的治疗浓度，也可能因易损细 胞由于环境变化而更易发生继发损
14、伤。【 【参考文献参考文献】 】1Hutchinson PJ,OConnell MT,Al-Rawi PG,et al. Clinical ce-rebral microdialysis: a methodological studyJ. J Neurosurg, 2000,93(1): 37-43.2 Stahl N,Schaln W, Ungerstedt U,et al. Bedside biochemical monitoring of the penumbra zone surrounding an evacuated acute subdural haematomaJ. Acta
15、Neurol Scand,2003,108 (3):211-215.3 Hutchinson PJ,OConnell MT,al-Rawi PG,et al. Clinical cere-bral microdialysis- determining the true extracellularconcentrationJ. Acta Neurochir Suppl,2002,81: 359-362.4 Xu W,Mellergard P,Ungerstedt U,et al. Local changes in ce-rebral energy metabolism due to brain
16、retraction during rou-tine neurosurgical proceduresJ. Acta Neurochir (Wien),2002,144(7): 679-683.5 Stahl N, Ungerstedt U, Nordstrom CH. Brain energy metabo-lism during controlled reduction of cerebral perfusion pres- sure in severe head injuriesJ. Intensive Care Med,2001,27 (7): 1215-1223.6 Urban Ungerstedt,Elham Rostami.Microdialysis in neurointensive careJ.
