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1、医学论文医学论文- - 动脉粥样硬化中血管紧张素动脉粥样硬化中血管紧张素对血管平滑肌细胞的作用对血管平滑肌细胞的作用【 【摘要摘要】 】 血管紧张素(Ang )具有生长因子和细胞因子样特性,在动脉粥样硬化(AS)的发生与发展过程中发 挥了重要作用。本文着重阐述血管紧张素在动脉粥样硬化斑块形成过程中促 血管平滑肌细胞(VSMCs)迁移、增殖、凋亡、表型转化以及促其表达与分泌多种 促炎细胞因子、生长因子、细胞外基质蛋白的作用。 【 【关关键词键词】 】 血管紧张素; 动脉粥样硬化; 血管平滑肌细胞【Abstract】 Angiotensin（AngII）has growth factor and
2、cytokine-like properties . It plays an important role in the developement of atherosclerosis (AS). The effects of promoting migration, proliferation, apoptosis, phenotype translation and promoting the secretion and expression of many kinds of pro-inflammatory cytokines, growth factors and extracellu
3、lar matrix proteins to vascular smooth muscle cells(VSMCs) in the progress of antherosclerosis are reviewed in this article.【Key words】 angiotensin; atherosclerosis;vascular smooth muscle cell动脉粥样硬化（AS）是由一系列细胞及分子参与的炎症反应性疾病。血管平滑肌 细胞（VSMCs）的活化、迁移与增殖是动脉粥样硬化病变发展的必要条件1。 血管平滑肌细胞是动脉中膜的主要组成成分，在动脉硬化早期，在众多生长因
4、子 和细胞因子作用下，其从血管中膜迁移至内膜，进而发生表型转化并增殖，其自 身也可合成多种细胞因子及生长因子，还可摄取脂质成为肌源性泡沫细胞。当脂 质过分充满细胞时，细胞破裂，脂质在细胞外侧沉积，细胞本身死亡，而成为斑 块中的纤维成分。其病理变化伴随着动脉粥样硬化的发生与发展。最终使血管内 膜增厚，导致管腔狭窄。血管紧张素（Ang）是肾素-血管紧张素- 醛固酮系统（RAS）中主要的活性肽产物。近年来,大量的研究表明,Ang 参与了动脉粥样硬化的发生、发展2。Ang 可引起血管收缩，导致高血压，继发性引起AS。另外，Ang 通过若干细胞内信号传递系统的活化，通过内皮损害或炎症状态独立于血压 促进
5、AS的发生。在AS的过程中，Ang 有促进VSMCs迁移、增殖和凋亡的作用，并可促进其表达与分泌多种炎症细胞 因子、生长因子和细胞外基质蛋白，进而促进斑块形成。其在动脉粥样硬化发生 发展过程中起着重要作用。1 血管紧张素及其受体的生物学功能自从1898年发现肾素后，RAS系统对心血管系统的调节作用已被认识100多年。Ang是RAS的主要活性成分，主要由循环或局部的血管紧张素原或血管紧张素（Ang）在水解酶作用下水解产生。生成Ang 的途径有两种：一种是血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE) 途径；另一种是糜酶(chy2mase)依赖的旁路途径。
6、前者是生成Ang 的经典途径，主要生成循环的Ang ，而后者是局部Ang 生成的主要途径。Ang不仅具有强烈的缩血管、升高动脉血压的作用，而且 通过其受体在影响细胞生长、增殖、凋亡和调节炎症反应 、组织纤维化、凝血机制等方面起着重要病理生理作用。有证据表明,粥样硬化的 动脉ACE表达增加,局部Ang的生成增多, Ang通过增多氧化自由基,促进黏附分子的表达,诱发炎症过程,在AS的进展中 起重要作用3。另外在VSMCs、心肌细胞、成纤维细胞以及多种上皮来源细胞 中， Ang还具有促进细胞生长的作用。其促进细胞生长的机制与血小板衍生生长因 子（PDGF）、c-myc、胰岛素样生长因子（insuli
7、n like growth factor-1,IGF- 1）和转化生长因子等作用有关。Ang通过其受体发挥生物学效应，其受体可分为血管紧张素1型受体(AT1R)、 血管紧张素2型受体（AT2R)、血管紧张素3型受体（AT3R)和血管紧张素4型受体（ AT4R)四种亚型，目前了解较多的是AT1R型和AT2R型, AT1R又进一步分为AT1aR 和AT1bR两个亚型。AT1R主要分布在于血管、心、脑、肾、肝脏等组织器官中 ,而AT2R主要存在于胎儿组织、肾上腺髓质、成人的脑组织,子宫、卵泡中也可见 到。AT1R和AT2R均属于G蛋白耦联受体。研究表明, AT1R通过Gq激活磷脂酶C促进1, 4,
8、5 - 三磷酸肌醇( IP3 )和二酰甘油产生及Ca2+代谢和蛋白激酶C的激活或通过酪氨酸蛋白激酶途径激 活丝裂原活化蛋白激酶等机制,完成Ang收缩血管、促进细胞增殖等功能。在成 熟组织中,几乎所有已知的Ang作用都是通过AT1R所介导的。这些作用包括:血 管平滑肌收缩、醛固酮的分泌、致渴反应, 肾重吸收钠, 升压及心动过速反应。而AT2R通过与第三个胞内环激活Gi和酪氨酸磷酸酶通路, 灭活胞外信号调节激酶而实现其抑制生长的作用。AT2R主要表达于胎儿,因此其 生物学活性主要表现为: （1）在胎儿肾中诱导细胞分化; （2）抑制细胞肥大、增殖,诱导凋亡。目前研究表明AT1R和AT2R在细胞增长和
9、增 殖、血管张力、血管肾素的释放等方面作用相反。但是,有关ATR的生物学特性的 具体机制还不完全清楚,有待进一步的研究。2 血管紧张素对动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞的作用AS中，Ang 可促进VSMCs迁移、增殖及其表型转化，并有促进VSMCs各种炎性细胞因子、 生长因子及细胞外基质蛋白表达与分泌的作用，致AS斑块逐渐形成。21 Ang 对VSMCs表型转化、迁移及增殖的作用 VSMCs可分为收缩型和合成型两种表型。正常成人动脉血管内的平滑肌细胞以 收缩型为主，主要功能是维持血管的弹性和收缩血管，而合成型分化程度低或处于未分化状态，合成和分泌基质蛋白能力强，主要功能是增殖、迁移入内膜和合 成基
10、质，主要位于胚胎中期血管或病理血管中4。Ang 可促进VSMCs由收缩型转变为合成型，并获得迁移、增殖和合成、分泌大量细 胞外基质（ECM）的能力，严重时引发血管重构，促进AS病变的发生与发展5。景涛等6研究发现，体外培养的大鼠VSMCs在基础状态下也存在AT1R的表达， 给予Ang 刺激后，在短时间内迅速使VSMCs内AT1R表达上调，刺激大鼠VSMCs发生跨 膜迁移并使VSMCs内肌动蛋白组装为整齐的应力纤维网；而预先给予AT1R拮抗 剂CV-11974处理后再给予Ang ，结果使AT1R表达下调。AT1R拮抗剂CV- 11974可明显抑制VSMCs内应力纤维丝形成，并呈浓度依赖性抑制An
11、g介导的 VSMCs迁移；AT2R拮抗剂PD123319对VSMCs应力纤维丝形成和VSMCs跨膜迁 移细胞数均无显著的影响，同时阻断AT1R和AT2R后VSMCs的跨膜迁移细胞数 及应力纤维丝形成情况与单独阻断AT1R时差异无显著性。提示不同浓度的Ang 可能是通过AT1R介导来调节VSMCs内肌动蛋白组装成应力纤维网。从而发挥 其介导VSMCs迁移的生物学效应。而AT2R在生物学功能上并无与AT1R相拮抗 的作用。Yasunari K等7通过实验发现压力升高可使Ang 介导的冠状动脉平滑肌细胞迁移增加。因而高血压是AS的危险因素之一。Ang 以一种有效的生长因子促进VSMCs增殖。其通过与
12、G蛋白耦联的AT1R作用， 激活细胞内的多种信号传导路径，达到促进VSMCs增殖的目的。Q.N.Diep等8 通过实验发现，Ang 引起的VSMCs增殖能被抑制剂氯沙坦抑制，而用AT2R抑制剂却能引起更明显 的主动脉VSMCs增殖。此实验结果表明AT1R具有介导Ang 促VSMCs增殖的作用，而AT2R并不具有此作用。实验中用AT2R抑制剂后使更 多的Ang 与AT1R结合，致使Ang 的促增殖作用更显著。22 Ang 对VSMCs炎性细胞因子表达与分泌的作用 对AS斑块的免疫学研究发现, Ang 可刺激血管内皮细胞、斑块内的巨噬细胞、平滑肌细胞 （SMC）、成纤维细胞等产生多种炎性细胞因子，
13、促进炎症反应的发生与发展。对 于VSMCs，Ang 可通过其表面受体介导，进而活化细胞内若干信号传导系统，促进单核细胞趋 化蛋白1（MCP1）、IL-6、IL- 18R等多种炎性细胞因子的表达，参与AS发生发展的多个阶段。在AS发生、发展的多个阶段,促进斑块的不稳定及破裂过程中,MCP1均起了重要 作用。Chen等9证实Ang可通过 AT1R介导机制刺激培养的鼠大动脉平滑肌细胞（RASMCs） 内 MCP1 的基因表达， 并且这种诱导依赖于对氧化还原反应敏感信号转递事件,包括 NADH/NADPH氧化酶的激活、H2O2产生等，这种诱导同样依赖于蛋白酪氨酸磷酸化和丝裂原活性蛋白激酶（MAPK）活
14、性的级联放大作用。Funakoshi 等10发现 Rho 激酶也参与介导Ang诱导的鼠平滑肌细胞对MCP1表达的过程。Binlin等11证 实Ang通过抑制核糖核酸酶活性增加VSMCs MCP1 mRNA稳定性及其表达。促炎细胞因子IL- 6有诱导VSMCs迁移、增殖的作用，可加速AS炎症反应，并促进斑块向不稳定的 方向发展。Ang 通过AT1R启动VSMCs内信号传递系统，并呈剂量依赖性地促进IL- 6表达12。有实验表明，Ang 通过核因子kB、cAMP应答元件结合蛋白和组蛋白乙酰基转移酶P300和SRC- 1介导的细胞外信号调节激酶依赖的组蛋白乙酰化作用促进IL- 6mRNA表达13。R
15、uwen Cui等14首先提出Ang 可通过Rho-phospho- Ser536RelA途径调节VSMCs IL-6表达。Ang 也可促进VSMCs表面IL- 18Ra表达，从而强化IL-18诱导炎症基因的表达，Ang 与IL- 18之间信号通路的交互作用可增强VSMCs炎症基因的表达，使AS进一步恶化1 5。Ang 刺激炎性细胞产生分泌细胞因子，它们共同刺激肝细胞、内皮细胞产生和分泌 CRP，CRP也可反作用于Ang，影响Ang的作用。Wang等16研究发现CRP可 以上调VSMCs表面AT1R的表达，从而协同Ang的生物学效应。Ang促进VS MCs表达与分泌炎症介质的作用伴随着AS的发
16、生与发展。23 Ang对VSMCs生长因子及细胞外基质蛋白的表达与分泌的作用 AS中，Ang可促进VSMCs表达及分泌多种生长因子，如TGF- 1、血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子1（IGF- 1）、表皮生长因子（HB- EGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF）、epiregulin、结缔组织生长因子（CTGF）等。T GF- 1 对VSMCs具有生长抑制或诱导其增生的双向调节作用，低浓度起促进作用，高浓 度起抑制作用；而其他由VSMCs分泌的生长因子有协同Ang促进细胞增殖的作 用。有研究表明PDGF可通过促进NOR1表达介导平滑肌细胞的增殖17，而且P DGF可促进VSMCs表达与分泌bFGF和激活成纤维细胞生长因子1型受体(FGFR- 1)，通过FG
