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1、*制药有限公司技术标准制药有限公司技术标准标标 题题CH-150CH-150 槽型混合机清洁验证方案槽型混合机清洁验证方案文件编号STP-VP-203起草人起草日期年 月 日版 号A 版审核人审核日期年 月 日共 8 页 第 1 页批准人批准日期年 月 日生效日期年 月 日颁发部门验证领导小组颁发份数3 份分发部门：验证领导小组、验证小组1. . 概述CH-150 槽型混合机是口服固体制剂车间混合用设备，由于 CH-150 槽型混合机要经常更换品种生产，为防止污染和交叉污染，需通过有效的清洗将上批药品残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批药品疗效、质量和安全性的程度。因此建立规范的清洁程序必
2、须能够保证按程序清洁后设备表面残余物不超过预先确定的残余物限量。2. . 验证目的为确认 CH-150 槽型混合机的清洁程序能够使设备清洁后表面残余物不超过规定的残余物限量，防止发生污染和交叉污染，特制定本验证方案，进行验证。3. . 职责3. .1 验证领导小组3. .1. .1 负责验证方案的审批。3. .1. .2 负责果验证数据及结的审核。3. .1. .3 负责验证报告的审批。3. .1. .4 负责发放验证证书。3. .1. .5 负责再验证周期的确认。3. .2 验证小组3. .2. .1 负责起草验证方案。3. .2. .2 负责设备的清洁。3. .2. .2 负责验证的协调工
3、作。3. .2. .3 负责按验证方案规定项目实施验证。3. .2. .4 负责收集各项验证、试验记录。3. .2. .5 负责起草验证报告。3. .3 动力设备部文件编号：STP-VP-203 文件名称：CH-150 槽型混合机清洁验证方案 第 2 页 共 8 页3. .3. .1 负责起草设备清洁规程3. .3. .2 负责组织试验所需设备的验证。3. .3. .3 负责仪器、仪表、量具等的校正。3. .3. .4 负责根据验证结果，修改设备清洁程序。3. .4 质量部3. .4. .1 负责组织试验所需仪器的验证。3. .4. .2 负责验证所需标准品、样品、试剂、试液等的准备。3. .
4、4. .3 负责取样及对样品的检验。4. . 验证小组成员及分工小组成员分工组长负责制定验证方案，验证工作协调，验证资料、数据收集，验证报告负责 CH-150 槽型混合机生产后的清洁负责清洁取样、检验组员负责微生物检验5. . 验证时间安排验证在每批生产后进行，共进行三批。6. . 原理本验证方案选择最不利清洁条件，对设备清洁程序进行验证。首先，根据活性成份的最低日治疗剂量(MTDD)的千分之一等参数，经科学计算确定各种取样条件下的残余物限量，然后，用棉签擦拭取样、冲洗溶剂取样，对取得的样品进行化学检验和微生物检验，将所得的结果与可接受限量进行比效。若检测结果均低于可接受限量，则可证实设备清洁
5、程序的有效性及稳定性。7. . 验证所需文件资料进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器已验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法已证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器已建立相应的操作、清洁程序。文件编号：STP-VP-203 文件名称：CH-150 槽型混合机清洁验证方案 第 3 页 共 8 页表 1. .验证所需的文件资料资料名称编号存放处CH-150 槽型混合机验证合格证质量部电位滴定仪验证合格证质量部CH-150 槽型混合机使用操作规程生产部CH-150 槽型混合机标准清洁规程生产部电位滴定仪操作规程质量部微生物限度检查标准操作规程质量部8. . 验证所需
6、试验条件列出试验所需的清洁剂、试剂、试液、对照品、取样工具。表 2. .验证所需试验条件名 称规格准备数量备 注白猫洗洁精500ml1 瓶每次冰醋酸溶液5ml每次生理盐水0. .9%500ml每次乙醇95%20L每次无菌棉签15cm20 支每次普通取样瓶500ml2 个每次无菌取样瓶500ml2 个每次培养基琼脂1000ml每次表面皿90mm70 个每次9. . 选择参照产品选择难溶性产品作为参照产品，即格列齐特片。10. . 化学验证及可接受标准10. .1 参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留气味。10. .2 有机溶剂冲洗取样10.
7、 .2. .1 目的：评价活性成份的残留物限度。10. .2. .2 可接受标准：残留物浓度限度1.60mg/ml10. .2. .3 计算过程：取格列齐特片的 MTDD(40mg)为计算参数文件编号：STP-VP-203 文件名称：CH-150 槽型混合机清洁验证方案 第 4 页 共 8 页取格列齐特片最小理论批量值 U(2.40107mg)为计算参数取格列齐特片日最多使用制剂数 Dd(3)为计算参数取冲洗溶剂的体积 V(2.00104ml)为计算参数取安全因子 F=10 为计算参数计算公式：残留物浓度限度 C=允许残留物总量/冲洗溶剂体积 =MTDD/1000U1/Dd1/V1/F=40m
8、g/10002.401071/31/(2.00104)1/10 =1.60mg/ml10. .2. .4 试验方法：CH-150 槽型混合机工作结束按清洁规程清洁后，用 95%乙醇溶液 20L 分 3 次清洗混合器内壁与搅拌桨，混合 3 次清洗溶液，取清洗溶液 500ml 为试验用样品，精确量取 5ml 蒸干后用冰醋酸溶液 5ml 溶解后根据格列齐特片的含量测定法进行样品残留物浓度限度测定。11. . 微生物验证及可接受标准11. .1 最终冲洗水取样11. .1. .1 可接受标准：50CFU/ml。11. .1. .2 检验方法：菌落计数法。11. .1. .3 取样位置：混合器内。11.
9、 .2 表面擦拭取样11. .2. .1 可接受标准：50CFU/棉签。11. .2. .2 检验方法：菌落计数法。11. .2. .3 取样位置：混合器内壁、搅拌桨11. .2. .4 取样操作：将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，每个取样点擦拭 4 支棉签，每棉签擦拭取样 25cm2面积。12. .检测方法12. .1 化学取样检测方法格列齐特的残留物限度可接受标准为 1.60mg/ml，用格列齐特片含量测定法进行残留物浓度的测定。12. .2 微生物取样检测采用菌落计数法测定。13. .取样计划 在生产完参照产品后按清洁规程实施清洁，清洁完成后进行取样13. .1 取样13. .1. .1 在
10、清洗进行到最终淋洗将结束时，按取样位置的指示用无菌取样瓶取两瓶各 500ml 淋洗文件编号：STP-VP-203 文件名称：CH-150 槽型混合机清洁验证方案 第 5 页 共 8 页水，取样过程中应注意避免取样造成的污染。13. .1. .2 在清洗结束时按擦拭取样位置的指示取表面微生物样。13. .1. .3 清洁完成后，按 10.2.4 试验方法用普通取样瓶取 500ml 清洗溶液。13. .1. .4 样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。13. .1. .5 填写取样记录（附件 1） 。13. .2 验证次数：参照产品连续生产 3 批，每批清洁后，均
11、应按本验证方案进行验证。14. .验证实施经确定的验证批次生产结束，操作人员按 CH-150 槽型混合机清洁程序进行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，填写检测结果记录（附件 2） 。三次试验的结果均应符合预定标准。如果个别检验结果超标的情况，必须详细调查原因。如果有证据表明结果超标是因为取样、检验失误造成，可将此数据从统计中删除。否则应判验证失败，不得采用重新取样再检验直至合格的做法。这说明清洁规程存在缺陷，应当根据检验结果提供的线索修改清洁规程再进行验证。15. . 拟订验证周期，修改设备清洁程序验证小组负责根据验证结果拟订验证周期（附件 3） ，动力设备部根据验证结
12、果修改设备清洁程序。16. . 验证结果评定与结论验证小组负责收集各项验证试验结果及评价记录、修改后的设备清洁程序，起草验证报告，报验证领导小组。验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认设备清洁程序的验证周期。对验证结果的评审应包括16. .1 验证试验是否有遗漏？16. .2 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？16. .3 验证记录是否完整？16. .4 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？附件：1. .设备清洁程序验证取样记录 2. .设备清洁程序验证检测结果记录3. .设备清洁程
13、序验证周期文件编号：STP-VP-203 文件名称：CH-150 槽型混合机清洁验证方案 第 6 页 共 8 页附件 1STP-VP-203-R-01 厦门天舜制药有限公司厦门天舜制药有限公司 设备清洁程序验证取样记录设备清洁程序验证取样记录设备名称CH-150 槽型混合机设备编号取样点编号取样点位置取样方法取样目的取样日期确认取样人： 年 月 日验证小组： 年 月 日文件编号：STP-VP-203 文件名称：CH-150 槽型混合机清洁验证方案 第 7 页 共 8 页附件 2STP-VP-203-R-02 厦门天舜制药有限公司厦门天舜制药有限公司 设备清洁程序验证检测结果记录设备清洁程序验证
14、检测结果记录 设备名称CH-150 槽型混合机设备编号化学检测结果微生物检测结果 检测项目 外观检查冲洗溶剂取样棉签擦拭取样最终冲洗水取样可接受标准无可见残留物或残留气味1.60mg/ml50CFU/棉签50CFU/ml取样点编号确认检测人： 年 月 日验证小组： 年 月 日文件编号：STP-VP-203 文件名称：CH-150 槽型混合机清洁验证方案 第 8 页 共 8 页附件 3STP-VP-203-R-03 厦门天舜制药有限公司厦门天舜制药有限公司 设备清洁程序验证周期设备清洁程序验证周期设备名称CH-150 槽型混合机设备编号清洁文件名称CH-150 槽型混合机清洁操作规程文件编码定期再验证1 次/年变更控制在下列情况下，应进行再验证：1. .清洁程序有重要修改，可能会影响清洁效果时；2. .生产的产品有所改变，可能会影响残余物的可接受限度时；3. .生产设备有重大变化；4. .认为有必要对清洁质量进行检查时。确 认验证小组： 年 月 日验证领导小组： 年 月 日
