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1、医学论文医学论文- -中医药治疗类风湿关节炎的实验研究进展中医药治疗类风湿关节炎的实验研究进展【 【关关键词键词】 】 关节炎,类风湿;疾病模型,动物;综述文献类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的全身性自身免疫性疾 病，基本病理改变为滑膜炎，以滑膜细胞的大量增殖，炎性细胞的大量浸润，血 管翳形成以及软骨和骨的进行性破坏为特征，属一难治性疾病。因西医对RA的 发病机制尚未完全认识，因此也无良药，只能针对已知的某一环节来缓解病情。 中医在这方面具有一定的优势。现将近几年来中医中药治疗RA的实验研究成果 从抗炎镇痛、调节免疫、细胞因子、
2、细胞凋亡、清除自由基和血液流变学等方面 的影响作一综述。1 抗炎抗炎镇镇痛作用痛作用RA的一个基本病理改变为滑膜炎，疼痛为其主要症状之一。王德俭等1动物实 验研究祛湿止痹丸（羌活、独活、藏红花等）的抗炎镇痛效应时发现祛湿止痹丸能 明显抑制大鼠佐剂性关节炎（AA）致炎足和非致炎足的足跖肿胀，而且能抑制大 鼠蛋清性关节炎的足跖肿胀；延长小鼠的扭体潜伏期，减少小鼠扭体次数，表明 该丸有明显的抗炎镇痛作用。李亚平等2研究发现芪地通痹汤（黄芪、地黄、汉 防己、秦艽、炒补骨脂、醋制延胡索、川芎、人参叶、寻骨风、鹿角片、蕲蛇、甘草 等）能明显抑制弗氏完全佐剂（FCA）所致的原发性和继发性的肿胀和角叉菜胶致
3、炎后引起的大鼠足跖肿胀；明显减少醋酸引起的小鼠扭体次数。前列腺素E2（PG E2）是一种重要的炎症介质，白介素1（IL- 1）也能诱导其产生。周学平等3观察舒关清络冲剂（生地黄、制何首乌、石楠藤 、秦艽、鬼箭羽、胆南星、蜂房、地龙）对AA大鼠的治疗作用时发现，与模型组相 比舒关清络冲剂能明显降低AA大鼠血浆PGE2值和IL- 1值，并且随着剂量的增加作用也增加，说明舒关清络冲剂能抑制巨噬细胞产生P GE2，并与抑制IL-1异常产生，减少IL-1诱导关节和肌肉PGE2的合成有关。2 免疫免疫调节调节作用作用RA是一种病因复杂的自身免疫性疾病，T淋巴细胞亚群比率异常在RA 发病机制中具有非常重要的
4、作用。梁清华等4观察痹肿消汤（白花蛇舌草、藤梨 根、薏苡仁）对免疫功能的影响。将RA活动期患者随机分为痹肿消组和西药组（ 环磷酰胺与普威）治疗组，并设20名健康人为正常对照组，于治疗前及治疗3个月 后分别检测CD4、CD8细胞，并计算CD4/CD8比值。结果显示，治疗前与正常人对 照组比较，RA患者外周血CD4增高（P0.05），表明RA患者体内存在着免 疫调节紊乱，痹肿消汤能调节T细胞分布紊乱，有助于机体恢复免疫稳定状态，具 有类似环磷酰胺联合用药的免疫抑制效应。卢建华等5采用AA大鼠模型来研 究五藤祛风合剂（青风藤、雷公藤、忍冬藤、海风藤、络石藤、蕲蛇、蜈蚣、淫羊藿、当归、白芥子、鸡血藤、
5、生黄芪）治疗RA的机理，结果表明其作用机理是抑制T 淋巴细胞亚群CD4细胞，提高CD8细胞的数量和功能，从而调节人体的细胞免疫 ，抑制B淋巴细胞产生自身抗体和免疫球蛋白（Ig），逐步减轻免疫复合物在关节 局部的沉积，控制滑膜炎。3 细细胞因子胞因子细胞因子在RA的病理过程中起着极为重要的作用，研究发现RA患者滑膜组织有 大量的细胞因子存在，RA不同时期的病理过程中所参与的细胞因子不尽相同， 所涉及的细胞因子甚为广泛。3.1 白介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF-） 研究已表明IL-1和TNF- 在RA的发病中起着关键的作用。张荒生等6观察痹痛定胶囊（黄芪、青风藤、 全蝎）对AA大鼠的治疗
6、作用及对细胞因子IL-1和TNF- 的影响，结果显示与模型对照组相比，痹痛定胶囊治疗组的IL-1和TNF- 显著降低(P0.05）；从病理改变程度方面,痹康饮组与MTX组 均能有效控制大鼠炎细胞浸润、关节狭窄、软骨和骨的侵蚀破坏,且痹康饮组更明 显。张厚利等9用痹症停合剂(雷公藤、赤芍药、防风等)治疗AA大鼠， 检测药物对腹腔巨噬细胞产生IL-1和TNF- 的影响。结果显示痹症停合剂可以将AA大鼠过高的IL-1和TNF- 降低到正常水平,表明痹症停合剂是通过抑制IL-1和TNF- 病理性的升高而产生治疗效果的。3.2 白介素2 (IL-2) IL-2是由活化的T细胞分泌的一种促炎性细胞因子，I
7、L- 2的表达增加与疾病的严重性相关。王从品等10研究克湿灵（川牛膝、丹参、黄 连、木瓜、蜈蚣、蚂蚁）对AA大鼠动物模型的作用机制，用活化的小鼠脾淋巴细胞MTT比色法检测胸腺淋巴细胞产生的IL-2的活性。克湿灵高(540 mg/kg)、中(270 mg/kg)2个剂量组可明显抑制刀豆蛋白A(ConA)诱导的T淋巴细胞增殖反应和IL- 2的生成，体内给药对T淋巴细胞增殖反应的抑制率分别为32.11%、31.10%，对IL- 2生成的抑制率分别为17.15%、14.10%；体外给药对T淋巴细胞增殖反应的抑制率 分别为39.10%、22.11%，对IL- 2生成的抑制率分别为27.13%、18.12
8、%。提示克湿灵可能通过抑制T淋巴细胞的增 殖，减少IL- 2的释放来改善异常的免疫功能状态，这可能是其减轻关节炎形成的机制之一。 陈光星等11从体内、体外2个方面研究通痹灵（桂枝、知母、白芍药、防风、水牛 角、制马钱子、制川乌头、乳香、没药等）对于胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠关节 滑膜原代细胞分泌IL-2，以及通痹灵总碱对于IL- 2受体链CD25表达的影响。结果体内实验中，通痹灵高、低剂量明显抑制CIA大 鼠滑膜内IL- 2的合成（P0.05）。4 细细胞凋亡胞凋亡滑膜过度增生增厚是造成关节损害的主要病理基础之一。滑膜过度增生增厚既 与滑膜细胞的过度增生有关，也与滑膜细胞凋亡抑制相关。孟明
9、等14观察复方 木防己汤（木防己、桂枝、石膏、红人参、杏仁、薏苡仁、忍冬藤、玄参）对AA大鼠 滑膜增生作用时发现，用复方木防己汤治疗后，AA大鼠滑膜细胞的类肿瘤样增生受到了明显抑制，且滑膜组织中c- myc和鸟氨酸脱羧酶(ODC)基因的mRNA表达水平均显著下降（与模型组比较，均 P0.01），提示复方木防己汤可能通过抑制c- myc活化，介导细胞凋亡，下调ODC基因的mRNA表达，减少多胺生成等多个环 节，抑制AA大鼠滑膜的类肿瘤样增生。刘健等15用新风胶囊（黄芪、薏苡仁、蜈 蚣、雷公藤等）治疗AA大鼠，结果发现新风胶囊组大鼠fas、fasL基因表达增加，bc l-2基因表达减少，从而促进其
10、滑膜细胞凋亡，抑制滑膜增生。5 清除自由基清除自由基研究认为自由基参与了RA的病理过程，且与RA的炎症程度密切相关。超氧化物 歧化酶（SOD）能清除超氧阴离子自由基，保护细胞免受损伤，因此SOD活力的高 低与RA有较密切的关系。曹露华等16用通痹止痛胶囊（川附子、制川乌头、桂 枝、桑枝、姜黄等）观察对AA大鼠的清除自由基能力的影响。研究发现，通痹止痛 胶囊可降低体内氧自由基水平及过氧化脂质水平；高剂量组（11.4 g/kg）可使下降的血浆SOD及全血谷胱甘肽过氧化物酶（GSM- Px）水平恢复，增强机体清除氧自由基及过氧化脂质的能力。黄清春等17用复 方丹参注射液治疗CIA大鼠，并另设地塞米松
11、组、盐水组，结果发现丹参组与地 塞米松组均比盐水组SOD含量明显增多（P0.05），提示丹参与激素对SOD活性有 较强的影响，通过激活SOD，加快组织骨自由基的清除，起到保护关节滑膜组织 免受损害的作用。6 改善血液流改善血液流变变学学中医学认为在RA病变过程中瘀血既是病理产物，又是致病因素。现代研究也认 为RA存在着微循环障碍，而血液流变学的改变是血液循环和微循环障碍的发生 原因和基础。张立军等18研究发现历节合剂（黄芪、银花藤、生地黄、当归、防 风、苍术、赤芍药、知母、黄柏、甘草、白芷等）治疗AA大鼠后，大鼠的全血黏度、 高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞刚性指数、聚集指数与模型组比均有明
12、显 下降，说明历节合剂能改善AA大鼠血液流变学的浓、黏、凝、聚状态。樊冰等19 观察消痹灵袋泡剂（金银花、土茯苓、黄柏、贝母、雷公藤、牡丹皮、赤芍药、白 芍药、细辛）对AA大鼠血流变的影响，结果表明，该药可使AA大鼠全血低切黏度 、全血还原低切及中切黏度、血浆黏度明显降低。7 存在的存在的问题问题与展望与展望综上所述，中医药对RA的作用是多方面、多靶位的，体现了中医药在RA治疗上 的优势，更体现了中医的整体观念，但是也存在着一些不足之处：第一，目前的动 物模型多采用AA、CIA动物模型，虽然在病理上符合RA的研究要求，但是并不能 符合中医对RA的辨证论治；第二，目前的实验研究多针对RA急性炎症
13、期，但实际 上RA是一个慢性疾病，既有急性炎症期，又有相对缓解期；第三，目前对RA的研究多集中在抗炎镇痛、免疫等方面，但对具体的骨质破坏、吸收方面的研究较少 ，特别是对破骨细胞分化因子/破骨细胞分化因子受体/护骨素（RANKL/RANK/O PG）系统方面的研究。因此，今后可以深入开展的工作为：模拟各种证型生成的条 件，统一造模方法和造模效果判断的标准，建立病证结合的RA模型；应对RA进行 长期、大样本的研究，既要考虑急性炎症期，也要考虑相对缓解期；加强对骨质破 坏吸收方面的研究，特别是对RANKL/RANK/OPG系统的影响，以冀提高疗效， 改善患者的生活质量。 （南京中医药大学科研处周学平
14、指导）【 【参考文献参考文献】 】1王德俭，曹永孝，刘启斌，等.祛湿止痹丸的抗炎、抑制免疫、镇痛作用研究J 中成药，2003,25(4):334-3352李亚平，张文娟，徐宝林，等.芪地逐痹方抗炎镇痛作用的实验研究J浙江 中医杂志，2004,39(10):455-457 3周学平，方泰惠，许慧琴，等舒关清络冲剂对佐剂性关节炎大鼠的作用J 中药药理与临床，2000,16(4):30-324梁清华，张花先，唐涛，等痹肿消汤对类风湿性关节炎患者T细胞亚群的影 响J湖南医科大学学报，2001,26(6):534-5365卢建华，王维佳，蔡永年，等.五藤祛风合剂对大鼠佐剂性关节炎T淋巴细胞亚 群的影响J
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16、节炎的作用机制研究J中国中药 杂志，2006,31(2):155-15811陈光星，刘清平，黄清春，等通痹灵对于IL- 2及其受体链影响的体内外研究J上海免疫学杂志，2003,23(3):184-18612梁清华，何金华，李霞玲，等痹肿消汤对实验性关节炎大鼠滑膜VEGF表达 水平的影响J湖南医科大学学报，2002,27(6):491-49413陈纪藩，刘清平，陈光星，等通痹灵对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜组织血 管内皮生长因子表达水平的影响J广州中医药大学学报，2003,20(1):4-714孟明，顾立刚，张前，等复方木防己汤对AA大鼠滑膜细胞类肿瘤样增生及 相关基因表达影响的研究J中华中医药杂志，2005,20(6):370-37215刘健，张皖东，陈光亮，等新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠
