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1、第 3 章自由基与疾病自由基是人体进行生命活动时所产生的一种活性物质。简单说来，自由基是氧化的产物。人在呼吸的过程中，会吸入氧气。 氧气是维持生命存在不可缺少的物质，但氧在体内的代谢过程中， 也会产生 “ 副产品 ” ，即，当氧原子失去一个电子，就变成了自由基。人每一次呼吸，都会产生数以千计的自由基。因为自由基失去了一个电子，它们就变得极度的不稳定，为了使自己稳定下来，自由基需要抢夺人体内其它化合物的电子，例如蛋白质、酶、细胞内的DNA（人体遗传物质） 。科学家相信， 自由基正是人们逐渐变老、逐渐衰弱多病的原因之一。例如， 如果一个自由基抢了DNA 的一个电子， 这个 DNA 将遭到破坏。 被
2、破坏了的DNA 不断地复制出有缺陷的DNA ，导致畸形细胞的产生，从而引发各种各样的疾病。正常情况下，自由基具有调节细胞间的信号传递和细胞生长、抑制病毒和细菌的作用。但如果体内自由基过多，则可引起蛋白质、核酸（DNA ）变性，导致细胞和组织器官损伤，诱发各种疾病，并加速机体衰老。正常情况下，人体内存在大量的抗氧化剂，如维生素C、维生素E、 胡萝卜素、超氧化物歧化酶（SOD） 、过氧化物酶等，它们能清除过多的自由基，使人体内自由基的生成和清除处于动态平衡中。当人处于疾病状态时，或在紧张、忧愁、激烈运动、吸烟、过度饮酒、不健康的饮食习惯等因素的影响下，或者由于紫外线照射、放射线照射、环境污染等因素
3、作用时，都会引起自由基产生过量。若此时人体内的抗氧化物不足，无法清除过多的自由基，就会导致人体健康受损。近来科学研究证明，自由基和人类多种疾病均有着密切的关系。一、自由基与衰老从古至今，依据对衰老机理的不同理解，人们提出各种各样的衰老学说多达300 余种。自由基学说就是其中之一。反映出衰老本质的部分机理。英国人Harman 于 1956 年率先提出自由基与机体衰老和疾病有关，接着在 1957 年发表了第一篇研究报告，阐述用含0.51自由基清除剂的的饲料喂养小鼠可延长寿命。由于自由基学说能比较清楚地解释机体衰老过程中出现的种种症状，如老年斑、皱纹及免疫力下降等，因此倍受关注，已为人们所普遍接受。
4、 自由基衰老理论的中心内容认为，衰老来自机体正常代谢过程中产生自由基随机而破坏性的作用结果，由自由基引起机体衰老的主要机制可以概括为以下三个方面。 生命大分子的交联聚合和指褐素的累积自由基作用于脂质发生过氧化反应，氧化终产物丙二醛等会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，该现象是衰老的一个基本因素。脂褐素（Lipofuscin ）不溶于水故不易被排除， 这样就在细胞内大量堆积，在皮肤细胞的堆积，即形成老年斑，这是老年衰老的一种外表象征： 而在脑细胞中堆积，则会引起记忆减退或智力障碍甚至出现老年痴呆症。胶原蛋白的交联聚合， 会使胶原蛋白溶解性下降、弹性降低及水合能力减退，导致老年皮肤失去张力而
5、皱纹增多以及老年骨质再生能力减弱等。脂质的过氧化导致眼球视网膜等病变，诱发老年性视力障碍 (如眼花、白内障等)。 器官组织细胞的破坏与减少器官组织细胞的破坏与减少，是机体衰老的表现之一。例如神经元细胞数量的明显减少，是引起老年人感觉与记忆力下降、动作迟钝及智力障碍的又一重要原因。器官组织细胞破坏或减少主要是由于基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误以及酶活性的降低。 这些病变的积累，造成了器官组织细胞的老化与死亡。生物膜上的不饱和脂肪酸极易受自由基的侵袭发生过氧化反应，氧化作用对衰老有重要的影响，自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程。 免疫功能的降低自由基作用于免疫系统，
6、或作用于淋巴细胞使其受损，引起老年人细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降出现自身免疫性疾病。所谓自身免疫性疾病，就是免疫系统不仅攻击病原体和异常细胞，同时也侵犯了自身正常的健康组织， 将自身组织当作外来异物来攻击。如弥散性硬皮病、系统性硬结、溃疡性结肠炎、成胶质病变和Crohnn 氏病 (局部性回肠炎)之类的自身免疫性疾病，往往伴有较多的染色体断裂。研究表明，自身免疫病的病变过程与自由基有很大的关系。二、自由基与癌症长期以来， 人们一直致力于对癌变原因不同角度的探索。自从揭示了具有高度活泼性的自由基能引起迅速扩展的连锁反应后，人们把这些性质与快速生长联系起来，研究癌变诸过程中自由基的
7、参与问题。目前的看法是， 不少致癌物必须在体内经过代谢活化形成自由基并攻击 DNA 才能致癌，而许多抗癌剂也是通过自由基形成去杀死癌细胞。一个正常细胞发生癌变必须经历诱发和促进两个阶段，这就是两步致癌学说。自然界中的促诱剂种类繁多，巴豆脂、巴豆油，香烟烟雾凝聚物、未燃烧烟草提取物、十二烷基磺酸钠及吐温60 之类表面活性剂、脂肪酸甲酯、酚类和直链烷烃类等等。诱发阶段与自由基关系密切。 自由基作用于脂质产生的过氧化产物既能致癌又能致突变，致癌和致突变在分子水平上的机理是相同的。促癌阶段也与自由基有关，促癌能力与其产生自由基的能力相平行。在化疗过程中，由于药物的毒性导致细胞内产生大量的自由基这往往会
8、引起骨髓损伤、白血球减少，致使化疗生效减慢、药量减少或被迫停止化疗。若使用自由基清除剂，则可防止骨髓进一步受氧自由基的破坏，加速骨髓和白血球量的恢复，有利于化疗的继续。三、自由基与缺血后重灌流损伤缺血所引的组织损伤是致死性疾病的主要原因，诸如冠动脉硬化与中风。但有许多证据说明仅仅缺血还不足以导致组织损伤，而是在缺血一段时间后又突然恢复供血（即重灌流）时才出现损伤。 缺血组织重灌流时造成的微血管和实质器官的损伤主要是由活性氧自由基引起的，这已在多种器官中得到的证明。在创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤和血栓等血液循环障碍时，都会出现缺血后重灌流损伤。在缺血组织中具有清除自由基的抗氧化酶类
9、合成能力发生障碍，从而加剧了自由基对缺血后重灌流组织的损伤。使用葡萄籽提取物自由基清除剂对缺血再灌流组织损伤有保护作用。四、自由基与肺气肿肺气肿的特点是细支气管和肺泡管被破坏、肺泡间隔面积缩小以及血液与肺之间气体交换量减少等，这些病变起因于肺巨噬细胞受到自由基侵袭，释放了蛋白水解酶类( 如弹性蛋白酶 ) 而导致对肺组织的损伤破坏。吸烟很容易引起肺气肿，原因在于香烟烟雾诱导肺部巨噬细胞的集聚与激活，吸烟者肺支气管肺泡洗出液中的嗜中性白细胞内水解蛋白酶活性高于不吸烟者， 洗出液中白血球产生的氧自由基含量也远高于不吸烟者，由此可见， 香烟及其他污染物可诱发肺气肿。五、自由基与眼病眼睛是人和动物唯一的
10、光感受器，老年性眼睛衰老( 特别是白内障 ) 与自由基反应有关。研究表明，老年人由于全身机体的衰老使得眼球晶状体中自由基清除剂的含量与活性降低，导致对自由基侵害的抵御能力下降。事实表明， 白内障的起因和发展与自由基对视网膜的损伤及导致晶状体组织的破坏有关。自由基对眼晶状体会产生直接的损伤破坏。角膜受自由基侵袭引起内皮细胞破裂，细胞膜通透性增大，引起角膜水肿。六、自由基与炎症关于机体发炎的机理，有人认为局部氧量过少或某些外来物质( 包括病原菌等)引起溶酶体酶的释放而造成细胞死亡，白细胞由于特殊代谢剌激物的作用而激活。自由基一方面破坏病原茵和病变细胞，另一方面又进攻白细胞本身造成其大量死亡，结果引
11、起溶酶体酶的大量释放而进一步杀伤或杀死组织细胞，造成骨、 软骨的破坏而导致炎症和关节炎。由此可见，发炎过程与此关系密切。有科学家认为自由基诱发关节炎的原因在于导致了透明质酸的降解，因为透明质酸是高粘度关节润滑液的主要成分。七、自由基与肝脏疾病研究表明，自由基是肝脏疾病一个重要因素。1978 年，阿布裕等报告，自由基过氧化作用在病毒性肝炎，药物性肝炎、肝硬等肝病肝损伤理中起重要作用。动物实验证实， 毒性物质可引起体内自由基明显升高，肝内自由基过氧化产物明显增多，肝细胞大量坏死，血清谷丙转氨酶含量增加，因此，肝性疾病发生与肝脏内自由基或自由基过氧化产物对肝细胞损伤有关。肝脏是体内最大分泌器官，参与
12、食物消化。另外，肝脏又是一个解毒器官，许多有害物质，包括药物，化学物质等，都要在肝脏内转化成对机体无害的物质，这个过程中会产生大量自由基， 当自由基的产生超过其清除能力时，就会出现肝脏疾病。自由基引起肝细胞微粒体膜磷脂中多价不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，破坏细胞膜及内膜结构，使肝脏受损。此外， 自由基极易与膜蛋白、酶蛋白结合，降低细胞中抗氧化物和蛋白含量，使细胞器中酶活性及膜功能降低，影响物质在肝脏中代谢。毒性物质在肝脏内直接转化为高度反应活性自由基，后者极易与膜不饱和脂肪酸结合，破坏肝细胞结构，导致肝细胞坏死，肝功能降低，血清中出现肝细胞内某些酶。八、自由基与糖尿病自由基侵蚀胰脏细胞引起糖尿病
13、。糖尿病的病因是由于胰脏分泌胰岛素绝对或相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质代谢和水，解质紊乱，出现血糖升高，尿糖阳性。糖尿病临床表现为“三多一少”，即多饮、多食、多尿和体重减轻。糖尿病的发生与多种因素有关，例如高血压、肥胖、吸烟等都可能引发糖尿病。目前，新研究发现糖尿病与自由基对胰脏B细胞损伤有关。 正情况下， 胰 B细胞是生产和分泌胰岛素基本单位，其本身含有清除自由基的系统，所以自由基不会引起胰脏B细胞损害。但是，在免疫等因素作用下，B细胞会受到损害，其抗自由基能力降低，引起自由基大量集聚，破坏 B细胞结构，影响其分泌胰岛素，最终引起糖尿病。实验发现，I 型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）和型糖尿病
14、（非胰岛素依赖型糖尿病）患者血清中，自由基含量都明显增加，抗氧化能力却明显降低。糖尿病合并血管病变者，血管自由基含量增加更明显，清除自由基能力也明显降低，所以， 自由基损伤是糖尿病及其并发症重要因素。自由基不仅破坏B细胞结构， 影响胰岛素分泌，而且自由基对不饱和脂肪酸过氧化的产物，可以引起小动脉纤维性病变、 动脉硬化和心血管疾病，抑制前列腺环素生物合成，使抗凝血因子失活，血流处于高凝状态，易于诱发血栓形成，使微循环障碍，出现大血管和微循环病变。所以，清除自由基是预防和治疗糖尿病及其并发症重要途径。九、自由基与肾脏疾病自由基在肾脏疾病发生发展过程中也起着非重要作用。肾脏疾病是一种常见和多发病，如
15、急、慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、肾盂肾炎、肾动脉硬化、肾功能不全等。肾脏感染、免疫损害、 毒性物质损害、缺血等因素，都会引起肾脏白细胞浸润和缺血再恢复，引发产生大量自由基。正常情况下，肾脏具有清除自由基能力，如肾脏内SOD等都是自由基清除剂，使自由基产生和清除保持一种动态平衡。但是当自由基产生超过清除能力时，或年龄增长导致机体清除自由基能力下降，自由基就会在体内聚集。过剩自由基可引起细胞、组织的损伤过程， 自由基可以破坏肾小球、肾小管细胞结构或基膜结构，或损伤血管内皮细胞，使细胞功能结构受到破坏，分泌、吸收和再吸收功能降低，尿中就会出现蛋白、红细胞等。十、自由基与消化道疾病1985 年 Sol
16、dats等发现，自由基在急慢性胃炎、消化道溃疡和胃癌发病过程中，起着非常重要的作用，检查发现消化道溃疡、胃癌患者血清中自由基含量明显升高，自由基清除能力却下降。胃粘膜和十二指肠粘膜具有很强产生自由基能力，正常情况下， 体内含有清除自由基的防御系统， 使其生成量不至于达到损伤组织程度。然而， 机体清除自由基能力有限。在化学物质作用下，或在应激条件下（如饥饿、精神紧张等），交感肾上腺髓质系统兴奋，引起消化道血管收缩，使粘膜处于缺血状态，以致缺血再恢复过程中，通过 NADPH 氧化还原循环及黄嘌呤氧化酶催化，产生大量自由基。另外，溃疡患者往往伴有胃、十二指肠炎症，这就吸引大量白细胞聚集，通过白细胞呼吸爆发产生大量自由基来消灭细菌。这些自由基的产生超出了机体清除能力，使自由基在消化道粘膜过剩。过剩的自由基引起粘膜细胞膜脂质过氧化，破坏细胞结构和功能，使消化道粘膜屏障被破坏，最终导致溃疡发生。十一、自由基与其他疾病自由基攻击动脉血管壁和血清中的不饱和脂肪酸使之发生氧化反应而生成过氧化脂质，后者能刺激动脉壁增加粥样硬化的趋势。动脉硬化的程度与硬化斑中脂质
