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1、医学论文医学论文- -结直肠癌的化疗进展结直肠癌的化疗进展 ( (综述综述) )【论文关键词】结直肠癌 化疗 进展 【论文摘要】结直肠癌是常见消化系统恶性肿瘤之一,且发病率处于逐年上升的趋势. 结直肠癌的治疗主要是以手术+化疗为主的综合性治疗.近多年来的临床研究表明，根治术后辅助化疗可明显改善结直肠癌的生活质量和存活。术后辅助化疗的常用方案仍为FOLFOX方案. CPT-11、L-OHP和希罗达的应用可望降低分期，创造手术机会，提高术后生存率。雷替曲塞、某些单克隆抗休在大肠癌中的应用仍在临床试用中。随着近年来对结直肠癌多药耐药研究，给我们展示了结直肠癌治疗的新突破点，对于结直肠癌多药耐药逆转剂
2、的开发应用，将使结直肠癌的治疗出现质的飞跃。 结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见消化系统恶性肿瘤之一;结直肠癌发病部位依次为直肠、乙状结肠、盲肠、降结肠、横结肠。随着全球人日老龄化和物质生活水平的提高，结直肠癌的患病率及死亡率在我国乃至世界有逐渐上升的趋势，是常见的十大恶性肿瘤之一1。我国有关资料显示结直肠癌发病率处于逐年上升的趋势，占全部恶性肿瘤第46位，而且平均以年4.2%的速度递增2。结直肠癌的治疗主要是以手术切除为主的综合性治疗，但是3/4的患者在诊断时就已经有转移，能够接受根治性手术切除者，亦有半数患者最终发生远处转移3。分析结直肠癌患者根治术后5年生存率，淋巴结阴性的Tl、T2、T
3、3、T4患者分别为97%、90%、78%、63%，而淋巴结阳性的T2、T3、T4患者则分别为74%、48%、38%;有远处转移者5年生存率不到5%。淋巴结阳性和肿瘤侵犯深度是重要的预后指标。有2%5%的女性结肠癌可同时发生卵巢转移1。梗阻和穿孔也是独立于TNM分期之外影响预后的重要因素。影响结直肠癌预后的危险因素还有组织学分级和脉管浸润和神经周围受侵程度。组织学分级与可能存在的静脉扩散、淋巴侵袭、局部播散、肠壁浸润等有关，高分级者预后差。脉管浸润指血管和淋巴管受侵，发生率为25%-81%，与无血管受侵者相比，2年死亡率明显增高(61%:31%)。神经周围受侵的发生率为14%32%，肿瘤延神经周
4、围生长，可扩散到距离原发肿瘤10cm以外，与无神经周围受侵者相比更易复发(81%:30%)，5年生存率更低(3%:35%)4。因此，大多数结直肠癌都需要进行化疗。近年来随着化疗的进步，结直肠癌的预后有了较大改善，本文重点从结直肠癌的辅助化疗和晚期结直肠癌的姑息化疗两方面介绍大肠癌化疗的新进展。 1结直肠癌根治术后的辅助化疗 1.1 辅助化疗的历史 结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代，经历探索、争论近30年，直至1988年Buyse等5发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃(meta)分析报告，大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。10多年来，众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方
5、案设计，并开展了一系列大规模临床研究，结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步，并逐渐改变了人们的一些传统观念. 1.2 辅助化疗的适应症 辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。因此，转移复发可能性较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是:对于结肠癌，仅III期行化疗可延长生存期，是化疗的适应症;而对于直肠癌，I期也不需要进行化疗，II、III期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael6等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比，结果发现对所有的II、III期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。 1.3辅助化疗的时限 化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大
6、多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗1年。NCCTG的一项研究就是完全针对用药时限的，患者随机纳入下列四组:5-Fu+Lev(左旋咪唑)1年:5-Fu+Lev(左旋咪唑)6个月;5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl年;5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6个月。总共915例，随访5年。结果表明5-Fu+LeV6个月的效果与5- Fu+Levl年的效果是相同的。3种药加在一起用l年并不能提高总的生存率7。当前国际上已将5-Fu+Lev应用6个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。 1.4辅助化疗代表药物 1.4.1氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物 氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Dusc
7、hinsky等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的治疗，5-Fu均扮演着重要角色。5-Fu属于抗代谢肿瘤药物，能模拟正常代谢物质，与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。5-Fu的作用机制主要是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化转变为氟脱氧尿苷酸(FdUMP)，FdUMP替代脱氧尿苷酸(duMP)与TS及5-Fu，10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物，不能合成脱氧胸苷酸(dTMP)，影响DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。5-Fu主要作用于细胞的S期，但也可以在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，干扰蛋白质合成，所以对其他各期细胞
8、也有作用。影响5-Fu的几个酶:(l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):据前所述和大量的临床及临床前研究证实:TS与肿瘤对5-Fu化疗敏感性有关，是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。氟尿嘧啶耐药的主要机制是Ts过表达8。可以说在结直肠癌术后患者中，无论期别，以5-Fu为基础的化疗，TS低表达的的患者有更高的有效率和中位生存时间。但是在2005年ASCO年会上一项回顾中， 1326例II、III期术后患者，仅在IIIC期亚组发现TS低表达患者能从5-Fu为主的化疗中获益9。这可能与微转移灶的Ts表达有关.所以说Ts高表达患者仅行手术治疗是不够的，还需要辅助化疗。(2)二氢吡啶脱氢酶(DPD):DP
9、D是5-Fu代谢的限速酶，进入人体的5-Fu多在肝脏代谢，超过80%经过DPD代谢成二氢氟尿嘧啶，再分解，排除体外。它与5-Fu的清除率、化疗的毒性、化疗的疗效密切相关，DPD缺乏的患者可能会出现致命性的毒性。有报道，在体外10和体内11转移瘤模型中均证实了肿瘤中的DPD活性是决定肿瘤是否对5-Fu敏感的重要因素。McLcod等12报道结肠肿瘤组织与正常结肠组织的DPD活性比值约为0.76，这可作为预测肿瘤是否对5-Fu耐药的一个标志，比值越高耐药的可能性就越大。关于肿瘤组织中DPD表达与辅助化疗获益关系的研究，有文献记录13II、III期结直肠癌中DPD低表达患者，术后接受5-Fu为基础的辅
10、助化疗较单纯手术可提高5年生存率，这主要是DPD低表达肿瘤生长较快，对5-Fu化疗敏感。 5-Fu衍生物包括三类:(l)需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、双喃氟啶，它们都是5-Fu的无活性前体，在体内经肝药酶及细胞色素(P-50)系统降解逐渐转变为5-Fu发挥作用。其他的如优福啶(UFD)、替吉奥(S-l)等。UFD是FT-207与尿嘧啶1:4的复合制剂，尿嘧啶可阻断FT-207的降解而特异性地提高肿瘤组织中的5-Fu及其活性代谢产物的浓度。S-l是由日本开发的，已被美国FDA批准用于结直肠癌II、III期临床研究。S-l是由FT-207加5-氯-2，4-羟吡啶 (CDH
11、P)和Oxonic酸组成，CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效进而延长5-Fu血浓度维持时间，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxonic酸能够阻断5-Fu的磷酸化.口服给药之后，Oxouic酸在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超过5-Fu或UFD，与顺铂有高度协同作用。Ohtsul4报道日本初治结直肠癌62例临床II期研究结果，S-1用法:体表面积50%。术后辅助放化疗是根治术后II/III期直肠癌的标准治疗，联合放化疗对存活的益处明
12、显优于单纯手术或术后给予放射治疗。术后辅助放射治疗，5年生存率33%61%;术后辅助放化疗5年生存率42%-81%58。鉴于上述情况，作者认为，结直肠癌根治术后病理报告淋巴结转移阳性、脉管瘤栓、侵犯神经周围、侵犯浆膜或周围组织器官、低分化者;或者术中见肿瘤粘连、肠梗阻、肠穿孔，以及淋巴结清扫数目不详或不足12个，术后CEA持续高水平者，均为辅助化疗的适应证。对于符合化疗条件(消化道功能基本恢复，一般状况良好，外周血象和肝肾功能、心功能基本正常，无化疗禁忌证)的患者应尽快(术后34周)行术后辅助化疗6个月;对于上述情况的直肠癌应先行术后辅助放疗，短期休息后，继续行辅助化疗。已经证明，单用5-Fu
13、或5-Fu联合Lev(左旋咪唑)的疗效均低于5-Fu/LV;但是5Fu/LV再加上Lev并未见到更多益处，因此作者建议，大肠癌根治术后辅助化疗方案首选 Mayo(Lv20 mg/m2联合5- Fu425 mg/m2)方案，每月l次，连续6周期;或de Gramont(Lv200 mg/m2， iv 2 h联合5-Fu先400 mg/m2， iv bolus然后600 mg/m2 civ 22h，d1d2)方案，q2w，连续10-12周期。由于高龄患者或对化疗可能耐受不佳者，可考虑应用卡培他滨口服代替之(卡培他滨2500 mg/m2.d)，连服2周，休息1周，总共6周期。对于高危因素较多者(LN
14、M12个，大量脉管瘤栓，直接侵犯周围组织器官等)，可考虑联合L-OHP或开普拓。作者认为，与双周方案相比，3周、4周、每周方案都有各自的不足，因此可首先考虑应用含L-OHP的FOLFOX4或FOLFIRI等双周化疗方案。己知结直肠癌根治术后有l/4以上患者最终会发生转移或复发，因此术后定期复查。复查的时间和地点至关重要，建议患者到肿瘤专科医院，至少是综合医院的肿瘤科，请有经验的肿瘤专科医师协助完成必要的检查，术后2年内应每6个月复查1次，2年以后可每年1次。复查内容包括临床症状体征，肿瘤情况(影像学检查、肿瘤标志物检查)以及重要脏器功能状态。如发现复发或转移迹象，应及时进行适当的治疗。 2复发
15、或转移性结直肠癌的姑息化疗 2.1单药化疗 近年来，对于复发或转移性结直肠癌的化疗药物除了前面谈到的5-Fu、LV、L-OHP、卡培他滨(Xeloda)等。临床上研究较多的、其他较新的治疗晚期结直肠癌的细胞毒药物还有开普拓(CPT-11)、西妥昔单抗、贝伐单抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等。卡培他滨是5-Fu的前药，口服后经肠粘膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5-DFCR，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-Fu而发挥其作用。比较应用卡培他滨或Mayo方案治疗 1207例晚期大肠癌，有效率(RR)为18.9%24.
16、8%:15%15.5%，经统计学处理有显著差异。 2.1.1喜树碱类抗癌药 依利替康(CPT-11)系喜树碱半合成衍生物，为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期，在肝脏代谢成活性型SN-38，可选择性抑制拓朴异构酶I(Topo-I)，使Topo-I失活，致DNA不可逆单链断裂，无法复制，使肿瘤细胞死亡59-60。因其独特的作用点，与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性，及对胃肠道腺癌显示较高疗效而备受重视61。CPT-11抗癌效果与肿瘤组织中拓朴异构酶I含量呈正相关。结直肠癌细胞含有拓朴异构酶I的水平为临近正常粘膜的5倍，对拓朴异构酶I的抑制有选择性62-63。因此，CPT-11组成的联合化疗方案对于某些其他化疗药物耐药的肿瘤细胞也有一定的疗效64。Cunningham等65报告抗5-Fu晚期结直肠癌临床III期随机研究，治疗组189例CPT-11 350 mg/m2 (70岁者300mg)ivgtt，q3w;单纯支持组90例。中位
