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1、1 丙烯酸树脂类药用辅料的分类、结构 性能及合成研究概况 广州迈特兴华制药厂有限公司 张建国 摘要：本文通过论述丙烯酸树脂药用辅料的分类、结构与性能；综述合成研究 概况，展望了丙烯酸树脂药用辅料合成研究的发展方向。 关键词：丙烯酸树脂；分类；结构；合成研究 药用辅料的丙烯酸树脂是一类由丙烯酸（或甲基丙烯酸及它们的酯如：甲 酯、乙酯等）以本体（一种单体）聚合，或者与甲基丙烯酸（或它的酯如：甲 酯、乙酯、二甲胺基乙酯等）以二种单体（二元）或以三种单体（三元）按一 定比例共聚而形成的高分子化合物。其合成反应可以用下列通式表示： R（或R 1 或R 2 或R 3）+R 1 （或R 2 或R 3 或R
2、4 ） 丙烯酸树脂 聚合（引发剂等助剂存在下 ） R =丙烯酸 R 1 =甲基丙烯酸 R 2 = 丙烯酸酯类 R 3= 甲基丙烯酸酯类 R 4 = 其它酯类 本体聚合：R=R 1 =R 2 =R 3=R 4 二元聚合：R、R 1 、R 2 、R 3、R 4 中任意二种R共聚 三元聚合：R、R 1 、R 2 、R 3、R 4 中任意三种R共聚 该类化合物在体内不降解，安全无毒，由于其结构特点，可以使药物按预 期设计或在胃或在肠溶出；并可以用于缓（控）释制剂 （1） （2） ；更有可能以此 类辅料将药物制成靶向制剂 （3） （4） 。因此，在药剂中应用日益广泛。本文试以 “分类” 、 “结构与性能
3、” 、 “合成研究概况”等三方面作一概述。 1 分类 1.1 按制造原料(单体)分类 1.1.1 本体聚合而形成 即自身聚合而形成的高分子化合物，如：“部分被中 和的聚丙烯酸”（国际特品公司NP600、NP700、NP800） 1.1.2 二元聚合而形成的高分子化合物，如：聚丙烯酸树脂l（甲基丙烯酸、 甲基丙烯酸丁酯35；65共聚物）、聚丙烯酸树脂（甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯2 （1：1）共聚物）、聚丙烯酸树脂（甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：2）共聚 物）、Eudragit(尤特奇)NE 30D（丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚 物）、尤特奇L 10055（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1：1）共
4、聚物）等等。 1.1.3 三元聚合而形成的高分子化合物如：聚丙烯酸树脂lV（甲基丙烯酸丁 酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1：2：1）共聚物）、聚甲丙 烯酸铵酯（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯 （1：2：0.2）共聚物）、聚甲丙烯酸铵酯（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和 甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.1）共聚物）、尤特奇FS 30D（甲基 丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1：1：1)共聚物）等等。 1.1.4与其它高分子混合而形成的高分子化合物 本类丙烯酸树脂是在共聚 （合成反应）完成以后加入其它高分子药用辅料而形成的产品。如: 尤特奇RD 100
5、(聚甲丙烯酸铵酯和羟甲基纤维素钠（9：1）混合物)、 1.2 按丙烯酸树脂的溶解性能分类 1.2.1 pH依赖型丙烯酸树脂 本类丙烯酸树脂只在特定的pH条件下溶解而释 放药物如：聚丙烯酸树脂lV 溶于pH7以上肠液。是肠溶性药物的良好辅料。 1.2.2 非pH 依赖型丙烯酸树脂 本类丙烯酸树脂不溶于水，在任何pH条件 下都不溶解如：尤特奇NE 30D。是缓（控）释制剂的良好辅料。 1.2.3 渗透型丙烯酸树脂 本类丙烯酸树脂不溶于水，但是遇水能溶胀，形成 微小的水分子通道，如: 聚甲丙烯酸铵酯、聚甲丙烯酸铵酯,广泛用于缓 （控）释制剂的膜包衣技术。 2结构与性能 2.1 含酸性基团的丙烯酸树脂
6、（阴离子型、肠溶型丙烯酸树脂） 酸性基团 为：-COOH - 如： 3（聚丙烯酸树脂l ） （尤特奇L 10055）（聚丙烯酸树脂及聚丙烯酸树脂） 这类丙烯酸树脂由于含有羧基，很容易与碱生成盐而溶解，所以它们大多 数只溶于pH7的碱性环境，如果片芯是强酸弱碱盐，则药物遇水会溶解，释放 出 H +离子，渗入包衣，结果会增强包衣的抗酸能力，延缓肠液对包衣的溶解； 如果片芯是强碱弱酸盐，则药物遇水会溶解，释放出 OH -离子，渗入包衣，结 果会削弱包衣的抗酸能力，加速肠液对包衣的溶解。 2.2 含碱性基团的丙烯酸树脂 2.2.1季胺型(阳离子型、渗透型丙烯酸树脂) 如： （聚甲丙烯酸铵酯及聚甲丙烯酸
7、铵酯） 此类聚合物含有季胺基团，在水中不溶，但季按盐有很强的亲水性，使其具4 有一定的水渗透溶胀作用，季按盐基团的比例越多，渗透性越大。用作薄膜包 衣时，使“薄膜”具有一定的渗透性。遇水时，在包衣层中形成孔道，使水分 子渗透进入片芯。聚甲丙烯酸铵酯号的孔道为1-5m ，聚甲丙烯酸铵酯号 的孔道为0.1-0.6m (5) ，如果两者按不同的比例混合后，用于固体制剂的薄膜 包衣，就可以将包衣膜调节成不同大小的孔道，即可调节包衣膜渗透性的大小， 达到控制药物的释放的目的，因此用于缓控释制剂。 2.2.2叔胺基团型 （胃溶型丙烯酸树脂）如:（聚丙烯酸树脂lV ） 此类聚合物含有叔胺基，由于叔胺基具有很
8、强的亲水性，在pH5时溶胀， 在pH5的酸性环境溶解， 2.3 同时含有酸性、碱性基团的丙烯酸树脂（两性丙烯酸树脂） （6）如：CH 2 -CH-CH 2 -CH-CH 2 -C n C=o OCH 3 C=O CH 3 CH 3 N OH （两性丙烯酸树脂） 这种两性丙烯酸树脂在pH=4.4以下和pH=7.4以上的缓冲液中可以溶解， 在中性或微酸性溶液中不溶，用作片剂包衣具有良好的抗湿性。5 又如： 部分被中和的聚丙烯酸 （7）“部分被中和的聚丙烯酸”（国际特品公司产品），具有很强的粘合性， 作为增稠剂、粘合剂，用于贴膏剂、软膏、退热贴等等剂型。 2.4 不含酸性、碱性基团的丙烯酸树脂 如：
9、（尤特奇NE 30D）以上结构式除了另标明外参考文献 （8）这类丙烯酸树脂在任何pH环境下都不溶解，能抵抗各种酸、碱，在整个 消化道中不发生变化，内服后以原形排出体外，是良好的缓（控）释骨架材料 2.5丙烯酸树脂的其它物理性质 2.5.1玻璃化温度(Tg) 肠溶型树脂大多数由甲基丙烯酸及其甲酯单体共聚而 成。由于结构中甲基的存在，使大分子链段运动受阻，呈现较强刚性，Tg较高， 常常在100以上。Tg较高的丙烯酸树脂因其脆性太大，不能直接用作薄膜包 衣材料时，往往要加入增塑剂以增加成膜的柔顺性。胃溶型和胃崩型树脂含丙 烯酸酯的比例较大，丙烯酸树脂的作用如同内增塑剂，链段的运动相对容易， 大分子的
10、柔性增强。尤其是丙烯酸丁酯的存在，使之更易成膜和更加柔顺，用 作薄膜包衣材料时，不用另加增塑剂。渗透型树脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中 的丙烯酸丁醋的增塑性差一些，故其Tg在55左右。6 2.5.2最低成膜温度（MFT） MFT是指聚合物乳液在一定的加热干燥条件下， 形成连续性薄膜的温度。在MFT以下，聚合物粒子不能发生熔合变形而成膜。 在含丙烯酸酯的聚合物中，丙烯酸酯比例越高，MFT越低。 2.5.3力学性质 除尤特奇 E30D和尤特奇 L30D外，其他树脂很少能形成具有 一定拉伸强度及柔韧的独立薄膜，其拉伸强度一般小于5kg/mm 2 ，断裂伸长率在 14%以下。 “拉伸强度” 、 “断裂伸长
11、率”是考察高分子材料能否形成包衣膜的 主要参数，克服其不足的办法一是以不同性质的树脂混合应用，其次是加入适 宜的增塑剂。 3合成研究概况 3.1 国内情况 3.1.1 肠溶型薄膜包衣材料 何倩倩等 （9） 采用乳液聚合法,以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯作为共聚单 体单体总量：（占体系）:30%；单体比例：1：1、过硫酸钾作为引发剂（占 单体总量0.25%）、十二烷基硫酸钠及OP-10复配(比例：3:1)作为乳化剂（占单 体总量1.5%）、苯乙烯的二聚体作为分子量调节剂（占单体总量2.5%）、碳酸 氢钠作为pH值调节剂（占单体总量0.22%）, 反应温度：80 ，反应体系:水溶 液，制备了肠溶型药
12、物包衣用丙烯酸树脂（相当于丙烯酸树脂号）并考察了 乳化剂配比及用量、引发剂及分子量调节剂的用量、反应温度、加料方式、相 比等因素的影响,最终产物的分子量约为18.9万。刘亚平等 （10） 采用乳液聚合方法直接合成以水为分散介质以甲基丙烯酸、 甲基丙烯酸甲酯（单体比例：1：1及1:2；单体总量占体系30% ) ，硫代乙醇 酸辛酯为分子量调节剂（占单体总量0.15-0.2%），十六烷基磺酸钠;O P乳化 剂复合乳剂（比例：4：1）为乳化剂（占总量的0.7-0.9%），过硫酸铵为引发 剂（占总量的0.3-0.35%），碳酸氢钠为pH调节剂（占单体总量0.18%），反 应温度：70-75，反应体系:水
13、溶液。合成了肠溶型丙烯酸树脂（相当于德国 Rohm 公司的Eu rdgit L 30D 和Eu rdgit S 30D；国产丙烯酸树脂号及号） 。研究分析了聚合过程中, 乳化剂、引发剂、相对分子质量调节剂、pH 值缓冲 剂的种类、用量的影响, 以及反应温度、搅拌速度、加料方式的影响。找到了7 一条合理的聚合工艺路线。同时研究了肠溶型丙烯酸树脂的薄膜包衣过程。郭圣荣等 （11） 以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯为原料(单体比例：1:1.5), 过硫酸钾为引发剂, 反应温度75，反应体系:95 %的异丙醇水溶液，以自由 基溶液共聚溶液聚合的制备方法，合成了药用肠溶性丙烯酸树脂（相当于丙烯 酸树号）。考
14、察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影 响。 ）孙吉佑等 （12） 采取乳液聚合的方法，以甲基丙烯酸甲酯 、甲基丙烯酸和 丙烯酸丁酯单体为原料,过硫酸铵为引发剂（用量：质量分数为0.15% ）,OP和 阴离子表面活性剂十二烷基磺酸钠复配为乳化剂（用量：质量分数为0.18%）, 以碳酸氢钠为pH缓冲剂, 反应温度75。合成具有内增塑效果的新型水性肠溶 型丙烯酸树脂乳液。这个研究相当于改良了丙烯酸树脂即：在丙烯酸树脂 分子结构的基础上引入丙烯酸丁酯基团，使产物更易成膜和更加柔顺，用作薄 膜包衣材料时，不用另加增塑剂，这个丙烯酸丁酯基团起到了内增塑效果。 聂王焰等 （13） 以甲基丙
15、烯酸与甲基丙烯酸甲酯（单体比例：1.2：1）为原 料,以过硫酸钾为引发剂（占总量的0.3-0.5%）, 反应温度：75-85，反应体 系:10%的乙醇水溶液，经溶液聚合制备出药用肠溶性丙烯酸树脂（相当于丙烯 酸树号）。考察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影 响。 3.1.2胃溶型薄膜包衣材料何倩倩等 （14） 以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯（1：1）原料， 以十六烷基三甲基溴化铵与OP-10 复配为乳化剂，以过硫酸钾为引发剂，以苯 乙烯的二聚体分子量调节剂，以液体石蜡为连续相(油相) ,PVA 溶液为分散相 (水相) ,GA 为反应交联剂,盐酸为催化剂，反应温度控制在75-85，采用反相 悬浮交联反应的方法，制备了水性胃溶型药物包衣用丙烯酸树脂（产物分子量 约15万）。并分别考察了相比、乳化剂及其用量、引发剂及其用量、搅拌速度、 加料方式、反应温度等对实验结果的影响。此法制备的水性药物包衣材料性能 稳定,无污染,成本低,包衣效率高。 3.1.3 非 pH 依赖型
