得普利麻抑菌配方

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1、得普利麻抑菌配方 得普利麻抑菌配方得普利麻抑菌配方 得普利麻抑菌配方 得普利麻抑菌配方的理论基础 得普利麻微生物污染的医学研究证据 得普利麻抑菌配方的开发 得普利麻抑菌配方的药代动力学和配伍 含亚硫酸盐的丙泊酚及乳剂的稳定性 得普利麻抑菌配方的优点 得普利麻抑菌配方的安全性 得普利麻在ICU的应用 得普利麻对病人生存率的影响 可能的作用机制得普利麻抑菌配方的理论基础 得普利麻抑菌配方的理论基础得普利麻的特性 得普利麻的特性 得普利麻 得普利麻 非致热原性 含丙泊酚 1%或 2% 静脉内使用 含油水乳剂 无菌的 pH 7-8.5感染群 感染群 对病人发生术后感染的影响是无法预 见的 定义：单中心

2、超过2次感染/发热的报 道（排除外源性微生物 污染的证据）得普利麻的历史 得普利麻的历史 在美国的应用 1989年用于麻醉的诱导和维持 1993年作为镇静剂用于ICU 至1990年，130例报道和16个术后感染群可 能与麻醉中应用得普利麻有关 术后发热，败血症以及死亡得普利麻感染的报道 得普利麻感染的报道 Diprivan: USA and ROW spontaneous reports of infection 0 20 40 60 80 100 120 140 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

3、1999 USA ROW USA和ROW感染的报道得普利麻抑菌配方的理论基础 得普利麻抑菌配方的理论基础 医学文献中术后感染病例的报道 与标准得普利麻作为麻醉剂应用的时间相 关性 产品处理不当导致意外的外源性微生物污 染的观点可能的处理方法 可能的处理方法 与临床医生加强交流 致医生的一封信 改变包装 应用预充注射器 配方的改变公司采取的措施 公司采取的措施 修改药品使用说明及标签的改变 致信在职医务人员包括麻醉学者、护 士、麻醉师以及主管药师给医生建议的效果 给医生建议的效果 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1

4、993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 USA ROW No. reports of clusters Educational campaign 培训行动 Updated from Hart 2000 培训行动仅部分奏效 FDA批准生产有加入合适抑菌添加 剂改良得普利麻的配方 公司采取的措施 公司采取的措施Diprivan: USA and ROW spontaneous reports of clusters of （USA和ROW 感染群报道） infection 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1986 1987 1988 1989 1990 19

5、91 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 USA ROW No. reports of clusters Educational campaign 培训行动 Diprivan #1 into USA Updated from Hart 2000 改良配方的效果总结得普利麻配方改变的理论基础 总结得普利麻配方改变的理论基础 在美国早期配方和感染有关 采取以下措施 标签改变 无菌技术的培训 配方改变 配方的改变仅仅是为了消除与应用得普利 麻有关的感染群的报道得普利麻微生物污染 得普利麻微生物污染 的医学研究证据 的医学研究证据微生物生长的可能性 微生物生

6、长的可能性 未开封的产品是经消毒的 高脂质性内容物可能支持细菌生长 外来性污染的来源 麻醉师的误操作 其他人员的误操作 与非消毒物品的接触如注射器、注射连接管 据估计，在正常的临床实践中有6%的可能性被污染 Batai et al 1999, European J. Anaesthesiology 16, pp425- 440 (AN 55384)外部污染 外部污染 接触皮肤（如麻醉师,技术员） 泰斯乐等人报导麻醉师、技术员经手污染注 射器的概率为20% 细菌培养，菌落计数大于100个有意义的细 菌污染 Tessler et al 1993, Canadian Journal of Anaes

7、thesia 40 (5), abstract A23. (AN 28042)外部污染 外部污染 10名接受试验的麻醉师用常规操作方式抽 取丙泊酚和其他注射药物 不洗手 20%注射器受到污染 经污染的诱导药物导致细菌感染的危险 性增加 Magee et al 1995, European J Anaesthesiology 12, suppl 12, pp 41- 43 (AN 37804)外部污染 外部污染 贝那特等人历时3年调查7家医院62例术后 感染的病人得到以下原因 暴露于室内空气中的异丙酚是引起感染的常见 原因 有两家医院给注射器作了细菌培养，即注射器 也是引起感染的原因 在使用脂质

8、药物时观察到各种无菌操作的小过 失是一个重要原因 Bennett et al 1995, New England Journal of Medicine 333, pp 147- 154 (AN 36136)外部污染 外部污染 菲伯回顾美国、法国术后感染事件 美国临床药物中心24例报导 8天内5例是由同一医院、同一麻醉师引起的，且 从这一麻醉师的鼻部培养中分离到了短梗霉菌 在14天内13例与同一麻醉护士有关，从其手中分 离培养到了短梗霉菌 1989年7月-1995年5月:159例中4例病人死亡 Veber 1998, Ann. Francaises dAnesth. et Reanimatio

9、n, 17 (10), pp 1253 - 1256 (AN 52199)外部污染 外部污染 对准备使用得普利麻的使用方式调查 一个病人应用一次性注射器 多个病人应用的注射器 一个病人应用的安瓿 多个病人应用的安瓿 多个病人应用的安瓿组经细菌培养明确为污染 的占4.9% 得出污染的结论有一个误差来源于厂家的操作 规程 一旦发生感染就会增加病人的费用 Soong 1999, Anaesthesia and Intensive Care 27 (5), pp 493 - 496 (AN 56157)得普利麻抑菌配方的开发 得普利麻抑菌配方的开发得普利麻抑菌配方的开发 得普利麻抑菌配方的开发 配方上

10、的考虑 什么是得普利麻抑菌配方? 什么是抑菌配方 药代动力学 相容性配方上的考虑 配方上的考虑 物理稳定性 沉淀 乳剂稳定性 直接影响 间接影响（PH，电解质） 化学稳定性 添加剂 丙泊酚 脂质赋型剂 抗微生物作用 作用光谱 PH作用概况 油水分离 吸收至闭和 0.005% 依地酸二钠可能的添加剂 可能的添加剂 苯甲基乙醇 苯汞基硝酸和乙酸 氯丁醇 氯甲酚 苯酚 偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠 甲酚钠和丙酚钠 依地酸钙钠 依地酸二钠微生物学检测 微生物学检测 分别检测以下内容 偏亚硫酸氢钠 亚硫酸钠 甲酚钠和丙酚钠 依地酸钙钠 依地酸二钠 在与原配方相当的不同浓度水平上检测添 加剂物理相容性及抑菌性

11、有些添加剂由于毒性被摒弃 苯甲基乙醇 苯汞基硝酸 以下这些不符合其他标准 氯丁醇 氯甲酚 苯酚 苯汞基乙酸 微生物学检测 微生物学检测什么是得普利麻抑菌配方 什么是得普利麻抑菌配方 它是得普利麻的改良配方，含有0.005%的 依地酸二钠 它的出现是由于反映原配方的得普利麻有外 源性微生物污染导致的术后感染什么是依地酸二钠 什么是依地酸二钠 ? ? 强有力的金属螯合剂，特别对钙、镁、锌 不是杀菌剂 不是保存剂 它会减缓细菌生长依地酸二钠是怎样减缓微生物生长的？ 依地酸二钠是怎样减缓微生物生长的？ 二价阳离子对微生物细胞壁的稳定性及其 复制是必要的，无论是革兰氏阴性/阳性菌 依地酸二钠与Ca 2+

12、 , Mg 2+ , Zn 2+ 结合 影响细胞壁稳定性而抑制其繁殖革兰氏阳性菌细胞壁 革兰氏阳性菌细胞壁 糖肽 胞壁酸 细胞壁 细胞膜 胞壁脂酸革兰氏阳性菌细胞壁 革兰氏阳性菌细胞壁 孔 脂多糖 外膜 胞浆外空隙 细胞膜 脂蛋白 糖肽括号内的结果是温度从30度升至35度，每毫升增加的菌落数（PH7.5) 病原菌 S. 短梗霉菌 C. 白色念珠菌 P. 绿脓杆菌 E. 大肠杆菌 zero 2.6 2.4 1.9 3.0 log 10 cfu survivors per ml 每毫升不同时间存活的菌落数 24 hours 7.4 (4.8) 3.9 (1.5) 7.2 (5.3) 8.8 (5.

13、8) 48 hours 8.4 (5.8) 3.7 (1.3) 8.6 (6.7) 9.2 (6.2) 原配方得普利麻的微生物生长情况 原配方得普利麻的微生物生长情况 AstraZeneca data on file原配方得普利麻的微生物生长情况柱状图 原配方得普利麻的微生物生长情况柱状图 S. aureus C.albicans P.aeruginosa E.coli 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 log 10cfu survivors per ml S. aureus C.albicans P.aeruginosa E.coli Zero 24 hrs 48 hrs Tim

14、e (cfu per ml increase 30 to 35 o C, pH 7.5) 短梗霉菌 白色念珠菌 绿脓杆菌 大肠杆菌（括号内的结果是温度从30度升至35度，每毫升增加的菌落数（PH7.5） NI=no increase in viable count 病原菌 短梗霉菌 白色念珠菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 zero 2.6 2.3 1.9 3.0 log 10 cfu survivors per ml 每毫升不同时间存活的菌落数 24 hours 1.8 (NI) 1.3 (NI) 1.3 (NI) 1.3 (NI) 48 hours 1.3 (NI) 1.3 (NI) 1.3 (NI

15、) 1.3 (NI) AstraZeneca data on file 含 含 0.005% 0.005% 抑菌配方得普利麻的微生物生长情况 抑菌配方得普利麻的微生物生长情况含 含 0.005% 0.005% 依地酸二钠的得普利麻的 依地酸二钠的得普利麻的 微生物生长情况柱状图 微生物生长情况柱状图 S. aureus C.albicans P.aeruginosa E.coli 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 log 10cfu survivors per ml S. aureus C.albicans P.aeruginosa E.coli Zero 24 hrs 48 hrs Time (cfu per ml increase 30 to 35 o C, pH 7.5) NI NI NI NI NI = No increase in viable count at 24 and 48 hrs 短梗霉菌 白色念珠菌 绿脓杆菌 大肠杆菌24 24 小时不同浓度依地酸二钠 小时不同浓度依地酸二钠 的微生物生长变化情况 的微生物生长变化情况 依地酸二钠浓度 依地酸二钠浓度 S.aureus C.albicans P. aeruginosa E.coli 0.05 NI NI NI NI 0.025 NI NI NI N