原料药车间设计注意事项

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1、原料药车间设计注意事项 原料药GMP 生产指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO 相应的原料药GMP 生产指南中均明确指出：原料 药的生产从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP 要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控 制粉尘的产生、保证清洁生产等。而国内药品生产质量管理规范（98 修订版GMP）关于原料药精制 、干燥、包装的生产做了详尽的规定，但对其前面的合成反应、分离等生产过程未做过多描述。因此这是 目前对原料药车间设计应首要考虑的新要求。 1 原料药车间的生产特点 原料药车间的生产的主要特点为在其生产过程中具有的高危险性、高污染性、高毒害性以及生产环境的洁 净性。 1.1 高危险

2、性 几乎所有的原料药生产均使用大量的有机溶媒，反应过程中通常拌有高温或高压。大多数的有机溶媒具有 易燃、易爆的特性，在生产过程中有机溶媒的挥发或沉积在地面，生产过程中稍有操作不当或设计本身存 在缺陷，便具有产生爆炸或火灾的高危险性。 1.2 高污染性、高毒害性 原料药的生产过程中同时还会用到有腐蚀性的化工原料（如强酸、强碱等），这些化工原料不仅对设备、 设施有强烈的腐蚀性，同时对人体也有极大的危害；原料药合成反应过程中产生的污水、废水对土壤、水 体均有很高的污染性。使用的部分有机溶媒还具有有毒、有害的特性，其挥发排至空中会对大气产生污染 ，并直接危害操作人员；其液体排入地下直接污染水体和土壤，

3、而有些溶媒对土壤的污染甚至是永久性不 可逆转的，给人们的生活环境会带来极大的危害。 1.3 生产环境的洁净性 原料药的生产还具有与其它医药或化工中间体生产不同的独特性质，就是其精制、干燥、包装生产环境的 空气有洁净度级别要求。并且法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药与非无菌原料药生产环境的空气 洁净度级别要求也不同，98 修订版GMP 中对此有严格的要求。 2 原料药车间的设计要点 根据原料药的生产特点，了解其生产过程中的主要特性后，其车间的设计要点为尽可能降低生产过程中的 高危险性，减少生产过程中的高污染性和高毒害性，保证车间生产环境的洁净性。主要体现如下： 2.1 劳动安全卫生的设计要点

4、 2.1.1 平面布置要合理分区，将有安全隐患或有毒有害区域集中单独布置，并采取有效的防护措施，以 达到生产安全卫生的要求；如将易燃、易爆的区域集中设置并与其它区域用防爆墙隔离，区域内做好良好 的通、排风系统及电气报警系统；将有空气洁净度级别要求的精烘包区域与合成反应区域有效隔离，以保证生产环境的洁净要求。 2.1.2 对有安全隐患或有毒、有害的车间液体中转罐或周转罐，相对集中布置在车间外，并采取相应的 防护措施；如设置罐内氮气保护系统与车间监控系统连锁，防止液体泄漏产生火灾和爆炸的伤害以及有毒 液体泄漏对人身体的危害；同时对低温液体贮罐、高温液体贮罐也应采取相应的保温、控（降）温防护措 施，

5、如夹套冷却系统和贮罐顶部喷淋系统。 2.1.3 对有高压安全隐患的反应罐或气体钢瓶，应采取安全阀超压泄放措施，以达到生产安全的要求。 2.1.4 对生产所产生的直接排放会对人体产生有毒危害的固体或液体残渣，应集中收集后加以焚烧并高 空排放。 2.2 环境保护的设计要点 2.2.1 生产车间产生的各种对大气产生危害的尾气不应直接排放至车间或大气，设计应考虑使其进入不 同的尾气收集系统，通过采取低温冷凝措施后加以回收再利用。 2.2.2 生产车间产生的各种对土壤、水体产生危害的废液，设计时应尽可能避免采取明沟直排的形式（ 明沟的设置会使比空气重的挥发性溶剂气体积聚在沟底，给生产车间带来易燃、易爆的

6、安全隐患），而应 该采用管道排放形式对不同性质的污水收集，并进入车间各自的预收集系统，然后由厂区的地上式管道输 送系统送入厂区的集中式污水处理站分别处理，达标后排放。 2.2.3 生产车间产生的各种有害废渣，不应随处丢弃或无处暂存、无处处理，设计应考虑先在车间内收 集、暂存，并在厂区内设置集中的废固室外堆场或焚烧区，就近焚烧、捕尘吸收后再高空排放，以减少废 渣直接排放对环境的污染。 2.2.4 生产车间的母液收集，设计时应尽可能突破传统的地埋式收集系统（长期的运行埋地式贮罐的泄 露会对地下水体和土壤产生污染，而且泄露无法随时预见），而应该采用新颖的地上式母液收集系统，以 避免母液对土壤或地下水

7、体的污染。 2.2.5 生产车间的反应罐系统，不论反应本身是否需要回流，只要反应有高温加热或反应大量放热，设 计时都应该考虑冷凝回流系统，以减少有机溶媒的挥发。 2.3 GMP 实施及清洁生产的设计要点 原料药生产车间的设计不仅要考虑劳动安全及环境保护的要求，同时也要满足原料药GMP 的要求。目前 国内大多数原料药生产厂及设计人员对原料药最后的精制、烘干、包装等的GMP 要求比较重视，而对原 料药生产的前期GMP 要求没有充分的认识，其实从原料药起始物料引入工艺过程开始就应按GMP 要求 加以控制，因此： 2.3.1 在生产车间的布置中，设计不仅要考虑原料药精制的GMP 要求，同时也应该考虑原

8、料药合成反应 的GMP 要求，即在原料药的合成反应区也应该设置相对独立的原辅料（或化工原料）存放区，反应中间 体的干燥存放区等，已避免物料的交叉污染。2.3.2 在生产车间人净的设置中，不仅要按GMP 要求设置精烘包人员的人净设施，原料药合成反应岗位 的人员也应该考虑统一的更衣及淋浴系统，并且在设计时尽可能考虑精烘包人员与合成反应岗位的人员分 开进入各自的生产岗位（尤其是无菌原料药的人净设置），以减少人员的交叉污染。 2.3.3 原料药车间生产的另一大特点是公用系统使用复杂，既有不同温度要求的冷媒系统，也有蒸汽和 不同温度的热源系统，设计时应该充分考虑节能降耗，符合清洁生产的要求：比如对冷冻水

9、（712） 系统，设计时可以考虑冬天用循环水系统，而夏天则用冷冻水系统的单一冷却水系统模式，以使两套水系 统共用同一套管路，通过阀门实现切换，有效地节省能源及减少管路的布置。 2.3.4 对车间的蒸汽凝水系统，设计时应考虑回收再利用。 3 典型的原料药车间的平面布置 典型的原料药车间的平面布置有如下三种形式：“一”字形布置，“L” 字形布置，“U” 字形布置，详见图1、图 2、图3 。三种平面布置均按工艺流程顺序及人、物明确分流的原则设计，每种布置都按照上述设计要点 设置了功能区域，但各自有自己的特点：一”字形的平面布置，车间外观比较齐整，但车间外有突出的溶 媒暂存区域及污水收集系统，对厂区的

10、总体规划有一定的影响，而且由于合成反应区域的宽度通常不宜太 宽（太宽不利于区域的防爆泄爆的处理及人员的安全疏散），为满足生产需要所以车间设计必然会变成细 长型，对厂区的要求较高；“L”字形布置和“U”字形布置可以解决上述不利影响，但其车间的外观有一定的 局限，而且因为“L”形和“U” 形，在平面设计中车间的公用系统及辅助部分会设置在“L”字及“U” 字的突出端， 距离使用点较远，增加了系统的管路长度。因此在具体的设计中应综合考虑不同的影响因素，选用不同的 布置形式，甚至可以将不同的形式加以融合，但无论采用何种布局都应该考虑原料药车间的设计要点以满 足生产及规范的要求，达到优化设计的目标。 图1 “一”字形原料药车间的典型布置图2 “L” 字形原料药车间的典型布置 图3 “U”字形原料药车间的典型布置 4 结束语以上介绍均为笔者在长期的设计过程中对原料药车间如何考虑设计的一点心得及个人体会，所 有的总结均基于原料药车间的共性考虑，虽然不同的原料药车间因为其生产性质及业主的功能要求不同而 有所不同，但在设计时都离不开上述设计要点的考虑，并且必须将功能、安全环保、清洁生产有机结合， 对不同的车间采取不同的设计方案。