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1、FDA检查员指导手册 CP 7356.002A： 无菌药品工艺检查目 录 第一部分 背景 4 第二部分 实施 4 2.1 目的 4 2.2 程序实施指南 4 第三部分 检查 5 3.1. 审核和评估 5 3.2. 简略性检查 5 3.3. 全面性检查 6 3.4. 附录 A 7 3.5 样品采集 7 3.6 样本大小 8 3.7 报告 8 第四部分 分析 8 4.1 分析内容 8 4.2 分析 8 第五部分 法律/ 行政策略 9 第六部分 中心的职责 10 无菌工艺检查的评估指南 10 A. 组分的储存和准备 10 B. 评估系统 11 C. 主要系统和工艺 12 a. 环境监测 12 b.
2、设备清洁/ 消毒 13 D. 生产设施 13 a. 更衣 13 b. 冻干 13 c. 冻干验证 14 E. 辅助系统 15 F. 除热原 15G. 容器和封口材料的完整性 16 H. 灭菌系统 17 a. 总则 17 b. 蒸气灭菌 17 c. 蒸汽灭菌验证 18 d. 干热灭菌（不包括除热原） 19 e. 化学灭菌/ 消毒/ 21 f. 化学灭菌验证 21 g. 环氧乙烷气体灭菌 21 h. 环氧乙烷验证 23 i. 辐射灭菌 24 j. 辐射灭菌验证 25 k. 无菌除菌系统 26 l. 无菌灌装验证 28 I. 实验室 29 a. 稳定性和有效期 29 b. 无菌测试 29 c. 热源
3、检测 30 d. 环境 30 e. 校正 30 I. 计算机 30 J. 生物指示剂的用法 30第一部分 背景 该程序适用于所有无菌药品的生产，包括无菌原料药，眼科用药，小容量注射剂(SVP)， 大容量注射剂（LVP ）以及其它无菌制剂。 生物产品，兽药和生物分析药品不在本程序管辖范围内。 第二部分 实施 2.1目的 为确定某无菌原料药，无菌制剂生产者符合食品、药品和化妆品法案和药品生产质量 管理规范的规定(cGMPs) ，提供进行检查的指南。对那些已发现不符合上述要求的企业采取 适宜的行动。获得关键行为的资料，识别出需要采取纠正措施和改进的行为，评估无菌制药 行业药品生产质量管理规范的实施现
4、状。 2.2程序实施指南 对无菌药品生产企业的检查有两种检查方法：全面检查和简略性检查。在简略性检查 里，只检查影响无菌药品质量的主要系统的关键部分。如果所得到的资料表明该企业的行为 符合cGMPs,检查可以就此结束。 应当指出从任何方面来说，这种检查并不限制检查员的主动性。如果在本检查所列的 系统之外发现了可疑的问题，鼓励检查员根据他/ 她的意愿扩大检查范围。 全面检查是对关键生产系统和工艺及其验证进行的深入检查，目的是对企业所有行为 进行监督。 要完全了解全面检查和简略性检查所覆盖的范围，参见第三部分检查及附件A 。 对企业进行检查时应执行本程序。 应考虑由熟悉所检查工艺的检查员，和化学家
5、，微生物学家，和工程师（适宜时，）， 组成一个小组进行检查。 检查员或小组成员应具有丰富的无菌药品生产经验和在注射剂生产，灭菌方法，程序 和设备方面受过较好的正规培训。微生物学家应有无菌/ 热原检测经验和经历过无菌药品检 查。第三部分-检查 参考CP 7356.002，药品工艺检查，以寻求cGMP 检查方面的基本资料。 在对国外的检查也应执行本程序，并将对检查的时间限制考虑进去。 本程序提供两种检查选择：简略性检查和全面检查。在决定采用何种检查方式时，可以 运用下面较适宜的评估方法。 3.1.审核和评估 初次检查应采用全面检查法，也可根据区域分局的意愿在监督的基础上采取全面检查。 虽然不能指望
6、每两年一度的检查都采用全面检查法，至少可以在较不频繁的时间间隔内 采用该方法，如可以在每三年或四年的检查时。而且，一旦所获得的资料导致对该企业生产 质量可靠的产品的能力发生怀疑时，就可以采取适宜的深入检查。 在对一个企业的初次检查不能采用简略性检查，当该企业的历史记录表明一时符合一时 又不符合时，也不能采用简略性检查。区域分局应当利用一切资料，诸如，样品分析历史纪 录，投诉情况，产品召回，等，来确定对某一特定的企业是否适合采用简略性检查。 3.1.1.将现在运作情况与以前检查所做的现场检查报告（EIR ）进行比较确定是否有变化 发生。 出现下面这些变更时应采取全面检查： 3.1.1.1.对生产
7、线或工艺的变更导致可能出现新的交叉污染。 3.1.1.2. 需要有新的专门技术，重要的新设备，或新设施的予以配套的新工艺的运用。 3.1.2.评审该企业的顾客投诉档案，药品问题报告程序,年度产品评审等。并确定顾客投 诉的类型（或区域分局能够得到的其它资料）及企业内部拒收记录或重新加工批是否足以导 致将本次检查延伸为全面检查，以发现该企业在工艺，系统或管理方面的缺点。 3.1.3.如果没有明显的变化发生且也没有发现违背cGMP的情况，采取简略性检查是适宜 的。 3.1.4. 如果发生了最大变更，或如果发现了违背的或潜在违背cGMP的情况，应将检查 延伸为全面检查以提供适宜的检查范围。 3.1.5
8、.如果需要将检查延伸为全面检查，只能将检查范围延伸至存在疑问的一般产品或 工艺。 3.2.简略性检查 该检查是一种为维持对企业活动的监督而进行的受到较多限制的检查。就像下面描述的 一样，简略性检查作为例行检查是较适宜的且能够满足两年一度的检查要求。采用这类检查能够节省检查方面和事务性资源。 3.2.1.除不必覆盖对这些系统的验证和先前的全面检查已覆盖到的工艺以外，此类检查 应覆盖全面检查所列的那些条款。 在对一个企业生产设施进行检查时应包括对该企业生产的产品的具有代表性数量的主生 产记录和批生产记录进行审核（至少5批）。应包括在以前对该企业的检查中出现问题的产 品。在对实验室进行的简短检查中应
9、抽查一定数量的测试记录（至少10份）以确认各批均经 过适宜的测试并符合相应指标。 应特别注意该企业的包装与贴签管理。发现任何不适当的控制均表示应采取全面检查。 如果遇到下列类型的操作，应对该企业的贴签系统进行深入的检查： 不同产品使用尺寸，形状和颜色相似的标签。 使用了外观相近裁切式标签且最终产品没有某种类型的100电子系统确认。 如果没有按照现行的规定尽可能减少使用多联印刷裁切式标签。 如果该企业在过去两年里有不止一次因为误贴签而召回产品。 如果该企业将产品装入没有贴签的容器内，该容器稍后将贴上复合专有标签。 如果简略性检查没有发现严重的违背情况，也没有要求采取全面检查的其它因素，采用 简略
10、性检查是适宜的。 关于CGMP在原料药生产中的应用方面的指导，参考“化学原料药生产检查指南”。 3.3.全面性检查 当初现下列情况时采用全面性检查：(1)对某药品生产企业的初次检查；(2)在对某企业 采取管制动后的首次检查；或(3)在简略性检查中搜集的资料表明该企业的运作在或可能在 一个或多个系统内存在缺陷。必须对可疑的企业的所有生产，支持，和文件系统进行深入的 检查。然而，这种深入检查也可以局限于根据检查员的判断存在缺陷的那个系统。 不要期望采取此类检查会必然导致采取管制行动。 3.3.1指导原则 检查应专注于影响该企业生产的无菌药品的安全性和有效性方面的主要系统。 药品的灭菌程序；成分；容
11、器/封口材料；产品接触的设备与表面。 水系统 空气处理系统 环境监测系统 对来料的处理 包装与贴签实验室 冻干（如适用） 3.3.2.建议选择一个产品彻底检查；如果该企业使用多种产品灭菌工艺，应从每一种灭 菌工艺中选择一个具有代表性的产品。 当选择一种药品检查时，应考虑药品问题报告程序所报告的或列在该企业顾客投诉文档 内的产品。 3.3.2.1应当报告的药品资料 A.所选择的药品名称 B. 规格 C.含量； D.批数量； E.每年批次数； 应描述该企业生产的无菌药品的类型； F.小容量注射剂； G.大容量注射剂； H.眼用制剂； I.无菌耳用制剂； J.无菌原料； K.其它（应标示清楚）； 应
12、注明这些药品是否是冻干的。 报告还应就所检查的每一种独特的药品和灭菌工艺分别描述。 3.4.附录A已为灭菌工艺检查中应评估的资料的类型提供了参考指南。 3.5 样品采集 既可采集文件样本也可采集实物样本，在可能时包括过程样品，以为检查中遇到的可疑 的劣药和假药问题提供文件证明。 如果怀疑受到微生物污染，在可能时通过提取记录和在可能发生污染的部位，如注射用 水系统，以无菌方式采集物理样品，证实可能导致产品微生物污染的条件。也用考虑抽取初 始无菌测试阳性产品的样本。 如果所估计的微生物污染水平较低可疑不抽取物理样本。 当检查发现表明不正确的生产方式已经可能在产品中引入微粒或对最终产品的控制不足 以保证拒收该部分产品时，应抽取样本进行微粒污染检查。3.6 样本大小 要获得用于内毒素或无菌评估用的样本大小方面的指导，参考相应的药品监督要求。适 宜时，此类取样应按照该
