药物化学讲义

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1、1 讲义 药 物 化 学 Medicinal Chemistry2 绪论 基本要求 1熟悉药物化学的研究对象和任务。 2熟悉药物的命名 3了解药物化学的近代发展。 基本概念 药物化学研究的对象和任务；药物的命名和药物化学的近代发展。 教学学时：2学时 重点、难点和要点 药物化学是药学专业的基础课。药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学 结构、理化性质、制备原理、体内代谢、构效关系、药物作用的化学机理以及寻找新药的 途径和方法的一门学科，通过本课程的教学，使学生掌握上述有关内容的基础上，为有效、 合理使用现有的化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定基础。 学生学习本课程后应达到如下要求：

2、1掌握代表药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。每一种药物都有它的特 定名称，相互间不能混淆。药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括通用名（汉语拼 音） 、化学名称（中文及英文） 、商品名。 通用名： 中华人民共和国卫生部药典委员会编写的中国药品通用名称 （化学工业 出版社 1997）是中国药品命名的依据。它是以世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名 称（International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN）为依据，结合我 国的具体情况而制定的。 化学名： 英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名

3、法命名药物才是最准确的命 名，不可能有任何的误解与混杂。英文化学命名的原则现在多以美国化学文摘（Chemical tracts Service,CAS） 。 2掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量以及研究最佳剂型和药 物分析方法的主要性质。药物的分类主要按照药理作用和化学结构分类，各种分类方法都 有其不同的作用。 3熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能带来的特殊杂质，以保 证药物质量。了解研究新药的思路、方法、转折点及新药的最新发展。 4综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉各大类药物的作用机制 药效和副作用及临床上的适应症。 5熟悉化

4、学结构与生物活性的关系，了解定量构效关系及寻找新药的基本途径。 6通过代表药物的体内代谢，了解原药及代谢物的药效、毒副作用及药物修饰的关系。 7通过几种药物的合成，继续巩固和提高有机合成药物的基本操作技能。 第一章 麻醉药 Anesthetics 本章重点主要讨论局部麻醉药。局部麻醉药按化学结构分为：芳酸酯类、酰胺类、氨 基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类和脒类等。 一芳酸酯类 盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride COOCH 2 CH 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 H 2 N HCl Procaine的发现及酯类居麻药的发展过程，提供了从剖析天然产物分子结构进行药物3

5、 化学研究的一个经典例证。对可卡因的结构改造中发现：苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉 作用中占有重要地位。合成 N O O O O Cocaine了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最终发现了Procaine。 Procaine易水解失效，为了克服这一缺点，提高酯基的稳定性，对苯环、酯键、侧链 进行改造获得一系列酯类局麻药。 在Procaine 的苯环上以其他取代基取代时，可因空间位阻而使酯基水解减慢，因而 使局部麻醉作用增强，如氯普鲁卡因的局麻作用比Procaine强2倍 毒性小约1/3。苯环 上的氨基引入烷基，可增强局部麻醉作用，如丁卡因的局部麻醉作用比普鲁卡因强10倍。 在Proca

6、ine侧链上引入甲基，因空间位阻作用使酯键不易水解，故使麻醉作用延长， 如海克卡因和美普卡因等。 二酰胺类 Lidocaine Hydrochloride N N O H HCl H 2 O 利多卡因以其结构中的酰胺键区别于普鲁卡因的酯键。酰胺键较酯键稳定，另外利多 卡因酰胺键的2个邻位均有甲基，由于空间位阻原因，使利多卡因更稳定。在酸、碱溶液 中均不易水解，体内酶解的速度也比较慢，此为利多卡因较普鲁卡因作用强，维持时间长， 毒性大的原因。 三氨基酮类 盐酸达克罗宁 Dyclonine Hydrochloride O N O HCl 以电子等排体CH 2 -代替酯基中的O则成为酮类化合物。达克

7、罗宁具有很强的表面 麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较Procaine低。但因刺激性较大， 不宜作静脉注射和肌肉注射，只作表面麻醉药。达克罗宁结构中的羰基比普鲁卡因结构中 的酯基和利多卡因结构中的酰胺基都稳定，所以麻醉作用更持久。 四氨基甲酸之类 卡比佐卡因 Carbizocaine4 O N O N O H 表面麻醉作用比Cocaine强251倍，浸润麻醉作用比Procaine强416倍。与传统麻醉 药不同的是，当pH由7.2降至6时，其麻醉作用 可增强5.8倍，故可用于由炎症的组织 的麻醉。 五局部麻醉药的构效关系 局部麻醉药的化学结构类型很多，很难表示它们的基本结构。但

8、绝大多数局麻药具有图 311所示的结构骨架，其中亲水性和亲脂性部分应当保持一定的平衡。 Y Z R 1 N R 2 R 3 n 第二章 镇静催眠药物、抗癫痫及抗精神失常药物Central Nervous System Drugs 基本要求 1熟悉镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、中枢兴奋药和镇痛药的发展和结构类型。 2掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。 基本概念 1掌握代表药物苯巴比妥、地西泮、三唑仑、唑吡坦、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、 普罗加比、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、舒必利、盐酸丁

9、螺环酮、盐酸丙 咪嗪、盐酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、盐酸哌甲酯、吗啡、盐酸纳络酮、盐酸哌替啶、 盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 2熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。 教学学时：8学时 重点、难点和要点 第一节 镇静催眠药 （Sedative-hypnotics） 镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结 构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。静催眠药镇按照结构类型主要有巴比妥 类、苯二氮卓类和其他类。 1巴比妥类 以苯巴比妥（phenobarbital）为例： N N O O O CH 3 C

10、H 2 H H5 巴比妥类药物为取代的丙二酰脲类化合物，其母体结构为嘧啶三酮。分子中的内酰亚 胺结构能够互变为烯醇式而呈弱酸性，pKa 为 7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中。由于 苯巴比妥的酸性比碳酸还弱，所以苯巴比妥钠的水溶液吸收空气中的 CO 2 ，可析出苯巴比 妥沉淀。巴比妥类化合物分子结构中 2个亚氨基上的氢被全部取代，则化合物失去中枢抑 制作用，其中 1个氢被取代仍保留生物活性。 巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用的强弱、快慢和作用时间的长短主要 取决于药物的理化性质及体内代谢是否稳定。 巴比妥类药物的酸性对药效很重要，因为药物通常以分子形式吸收而以离子形式作用 与受体，因

11、而要求有适当的解离度。在生理 pH7.4 的条件下，巴比妥类药物在体内的解离 程度不同，透过细胞膜和通过血脑屏障进入脑内的药物量也有差异，表现在镇静催眠作用 的强弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理条件下 99%以上是离子状态，几乎不能透 过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。 药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢则药物作用时间短， 反之则长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当 5为取代基为饱和直链 烃或芳烃时，由于不易被氧化代谢，因而作用时间长。而当 5位取代基为支链烃或不饱和 烃时，氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排除体外，所以镇静催

12、眠作用时间短。 2苯并二氮杂卓类 以地西泮（Diazepam）为例： N N Cl CH 3 O 本品具有酰按及烯胺的结构，迂酸或碱液，受热易水解生成 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和 甘氨酸。水解开环发生在 1，2位或 4，5位，两过程平行进行。4，5位开环为可逆性水解。 在体温和酸性条件下，4，5位间开环水解，当 pH 提高到中性时重新环合。口服本品后， 在胃酸的作用下，4，5为间开环，当开环的化合物进入碱性的肠道，又闭合成原药，因此 4，5位间开环不影响药效。在 7位有吸电子基或 1，2位骈合其他杂环时，水解反应几乎 都是在 4，5位间进行，所以作用强。在药物的构效关系和结构改造工作中，通常

13、在 7位用 强吸电子基取代，而 1，2位骈合其他杂环，如硝西泮、三唑仑等。 地西泮在体内的代谢途径为 N-1 去甲基，C-3 的羟基化，形成的羟基代谢产物以葡萄 糖醛酸结合排除体外。 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有 苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。 普罗加比（Progabide）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成：二苯亚甲基为载体部 分；-氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的 内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。6 N NH 2 OH F

14、 Cl OProgabide 由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解， ，生成取代二苯甲基酮。溶液 pH 值为 6-7 时最稳定。 第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs 根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁症药和 抗焦虑药 4类。 一抗精神病药 这类药物又称强安定药或神经阻滞药。抗精神病药物是多巴胺（AD）受体阻断剂。目前一 般认为精神分裂症可能与患者脑内 DA 过多有关。本类药物能阻断中脑边缘系统及中脑 皮质通路的 DA 受体，减低 DA 功能，从而发挥其抗精神病作用。 抗精神病药按其化学结构可分为

15、5类： 1. 吩噻嗪类 以盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）为例。 N S Cl CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 HCl . 吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，其母环吩噻嗪的基本结构为 2个苯环联结 1个含 硫和氮原子的主环的三环结构化合物。3个环不在同一平面，2个苯环沿 NS 軸折叠形成 平面弯曲角。根据其侧链基团不同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。 Chlorpromazine 和多巴胺的 X-线衍射结构测定表明，两者的构象能部分重叠，在 Chlorpromazine 的构象中，侧链倾斜于有氯取代的苯环方向。Chlorpromazin

16、e 的苯环 2位 的氯原子引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是这类药物分子抗精神病作 用的重要的结构特征，失去氯原子则无抗精神病作用。Chlorpromazine 为强抗精神病药， 但其毒副作用大，为寻找毒副作用小，疗效好的新药，对 Chlorpromazine 进行了大量的构 效关系研究工作，其改造规律如下： N S Cl R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸电子基取代也有效，取代基的吸电子作用越 强，活性越强，如三氟甲基取代活性增强35倍。用弱吸电子基取代活性降低，而毒副作 用也降低，如乙酰基取代。7 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性。 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效。 10位上的侧链可以改变，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配 系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍。 2噻吨类 以氯普噻吨 Chlorprothixene 为例S C