欧洲药典翻译一部分

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1、5.4 残留溶剂 在活性物质、辅料和医药产品中限定残留溶剂水平 ICH 采取了关于残留溶剂杂质指导原则，这个指导原则描述了在活性物质、辅料和医 药产品中的溶剂浓度限定。指导原则排除了已存在的市场产品。EP 采用了和这项指导原则 同样的原则，不管存在的活性物质、辅料和医药产品是否是药典专论的内容。所有的物质 和产品都要测定它们中可能出现的溶剂浓度。 其中限额适用遵从以下的，溶剂残留量测试在特定专论一般不提及，因为从一个制造 商到另一个采用的溶剂可能会有所不同，这一总章的要求通过制药用物质（2034）适用。 在产品生产过程中所采用的溶剂应告知主管，该信息也列于为 EP 专论的合格证而递交的 卷宗，

2、在证书中也提及。 其中只有使用第三类溶剂时，采用干燥损失测定或者进行溶剂的具体测定。如果采用 了一种被确认可行的、权威的第三类溶剂，但高于限度 0.5% ，溶剂的具体测定是需要的。 当使用第一类或第二类溶剂（或第三类溶剂超过限度 0.5%）时，用在一般方法中描述 的方法，否则采用经证实的合适的方法。 当进行残留溶剂的定量测定时，在计算物质含量时，这个结果被考虑进去，除了干燥 检验。 杂质：残留溶剂的指导原则 1.前言 该指导原则的目的是建议为了病人安全在药物中可允许的残留溶剂的量。该指导原则建 议少使用有毒溶剂，描述了一些残留溶剂的毒性允许水平。在这医药产品中的残留溶剂被定义为在活性物质或辅料

3、的制造或医药产品的制剂中使用 的或产生的有机挥发性物质。这些溶剂没有通过实用生产技术完全清除，在活性物质合成 中合适地选择溶剂会提高产量，决定一些晶体的结构、纯度、溶解性等特征，因此有时溶 剂会成为合成过程中的重要参数，该指导原则并没有指出辅料中使用的溶剂和溶剂化物， 但是，这些产品中的溶剂含量应该评估并说明理由。由于残留溶剂没有疗效，所有残留溶剂的去除都应该达到产品的标准或药品生产和管理 规范或其他质量要求，医药产品不应包含比安全系数更高的水平的残留溶剂，一些溶剂会 造成不允许的毒性，应该在生产中避免，除非他们的使用在风险效益评估中有强烈的理由。 为了防止病人的副作用，一些低严重毒性的溶剂应

4、该被限制。理论上，在生产中不应该使 用有毒溶剂，所有在该指导原则中出现的溶剂列表在附录 1 中，该列表并不是详尽无漏的， 其他溶剂可以使用可加到表中，其中第一类和第二类的限度或者溶剂的分类也可以随着新 的安全数据而改变，含有新溶剂的新产品在市场上许可的安全数据的支持是以这个指导原 则中的杂质限度概念为基础的。 2.指导原则的范围 活性物质、辅料和医药产品中的残留溶剂都在该范围内，因此当知道生产或纯化过程 会导致这些溶剂的出现时，必须进行检测，只须检测在活性物质、辅料和医药产品生产纯 化中的残留溶剂。虽然制造商会选择检测医药产品，但也可以从生产医药产品的组分水平 用一种累积方法来计算医药产品中的

5、残留溶剂水平。如果计算结果等于或小于该指导原则 中规定的，就不需要考虑医药产品的检测了，但是如果高于这个水平，就需要检测医药产 品来确定合成过程中是否要减少相关溶剂的水平到可允许的量，如果在制造中使用了一种 溶剂医药产品也应检测。该指导原则不适用于在临床研究中使用的潜在的新的活性物质、辅料和医药产品，也 不适用于现有的销售医药产品。 该指导原则适用于所有处方和给药途径。在某些特定情况如短期（30 天）或局部应用 下，较高的残留溶剂水平可能可以允许。必须根据具体情况给出这些水平的理由。 和残留溶剂有关的背景资料见附录 2 3. 一般原则 3.1 将残留溶剂根据危险评估分类 IPCS 使用术语 T

6、DI 来描述有毒化学物质的接触范围，WHO 和其他国家、国际卫生机构 则使用 ADI （每日允许摄入量） ，在现在的指导原则中定义新术语 PDE 为残留溶剂的药理 允许摄入量，以避免相同物质的 ADI 不同值间的混淆。残留溶剂的常用名称和结构在附录 1 中，依据它们对人类健康的危害程度，归为以下 三类： 第一类 应避免的溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的 第二类 限制使用的溶剂非遗传毒性致癌、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性） 、或可能具有其他 严重的但可逆毒性的有机溶剂 第三类 低毒性溶剂 对人体的毒性较小，不需要基于健康的接触限值，第三类的PDE限度为50mg每天或更

7、多。 3.2 建立接触限值的方法 用于建立残留溶剂每日允许吸入容许值的方法在附录3，用于建立限度的毒性数据的摘要在 （） 。 。 。 。 。出版。 3.3 描述第二类溶剂限度的选择 给第二类溶剂设限度有2个选择可行 选择1：可以使用表2中的浓度（ppm ）限制，它们用下面的方程1计算得出，假设每天给予 10g药品。PDE mg/day dose g/day 这些限定对所有物质、辅料、产品都是被认为可允许的，因此如果不知道每天剂量或没有 规定。如果所有合成中的活性物质、辅料都达到了选择1 的限定，那么就可以以任意比使 用这些成分，假如每日剂量不超过10g，进一步的计算是没有必要的，给药量大于10

8、g每天 的产品需要在选择2下考虑。 选择2：没必要让医药产品中的每个产品都服从选择1中的限定，表2中的PDE可以和已知的 每天最大剂量和方程1来检测药品中允许的残留溶剂的浓度，如果残留溶剂已减少到可行的 最小量这些限度是可允许的，这些限度对制造过程中的分析精度、制造能力、合理变动应 是现实可行的，限度应反映当时的制造剂量。 通过加上药品中出现的每个成分中的残留溶剂数量选择2试用，每天溶剂的总量应比由PDE 得出的少。 举个例子，在药品中乙腈选择1和选择2的使用，每日允许的摄入量是4.1mg每天，因此选择 1的限定是410ppm。每天最大给药量是5.0g，药品含2个辅料，药品的组成和估计的最大残

9、 留乙腈含量在下面的表中。可见辅料1达到了选择1的限定要求，但是其他的没有，然而产品达到了选择2的4.1mg每天 的限制，符合这个指导原则的建议。 举另一个用乙腈做残留溶剂的例子，一个药品的每天最大给予量是5.0g，包含2个辅料。以下是药品的组成及计算的最大残留溶剂含量。 在这个例子中，这个产品没达到选择1和选择2的要求，制造商应检测在生产过程中是否减 少了乙腈的剂量。如果没有减少到允许的范围，那么制造商要采取另外措施来减少药品中 乙腈的含量。如果所有这些措施都失败了。 ，在特殊情况下，厂家可以努力减少溶剂剂量到 指导原则中所规定的，并提供一个风险效益分析来支持允许药品含有一个较高的溶剂剂量。

10、 3.4 分析过程 残留溶剂的检测主要是使用色谱技术，如色相色谱。如果可行的话。在药典中描述的来检 测残留溶剂剂量的任何一致的程序可被采用。否则，对于一个特定的制剂，制造商可以自 由选择适当的有依据的分析过程。如果只出现第三类溶剂，可以采用如干燥损失的非专一 的方法，残留溶剂方法的批准必须符合ICH 的指导原则：分析过程依据内容及其延伸。 3.5 残留溶剂的报告剂量 为达到指导原则的标准，药品的制造商需要一些关于辅料或活性物质中残留溶剂含量的信 息。 以下是一些辅料或活性物质的供应商提供给药品厂家的可接受的信息例子，供应商会从下 面选择出合适的。只有第三类溶剂可能出现，干燥损失少于0.5% 。

11、只有第二类溶剂XY可能出现，所有选择2限定下（供应商会以XY 代表第二类溶剂）只有第二类、第三类溶剂可能出现，第二类残留溶剂在选择1限定下，第三类是在0.5%下。 如果第一类溶剂可能会出现，它们需要定性定量，可能会出现是指在最后工艺步骤中使用 的溶剂和在早期步骤中使用的，并没用一个合法的过程来一致清除。 4.残留溶剂的限定 4.1 应避免的溶剂因为它们不可接受的毒性或它们对环境的危害，在活性物质、辅料和药品的制造中被采用。 但是，如果为了生产一个有重大进步疗效的药品而它们的使用不可避免，那么它们的剂量 必须在表1中的限制之内，否则除非这被证明是合适的。1，1，1三氯乙烯被包括在表1中， 是因为

12、它对环境有危害，根据安全数据检查，它的限定值是1500PPM 4.2 该限制的溶剂 在药品生产中，表2中的溶剂由于它们的内在毒性而被限制，PDE大约为0.1mg每天，浓度 是10ppm。指导原则中的值没有反映检测的必要分析精度，作为批准方法的一部分应该检 测精确度。 4.3 低毒性的溶剂 第三类溶剂被认为是低毒的，对人类健康危害少。第三类溶剂不包括常在药典中有允许的 剂量但对人类健康有害的溶剂。但是，对第三类溶剂没有进行长期毒性或致癌研究。可靠 的数据显示，它们在急性或长期的研究中证明是有毒的，在遗传毒性研究中是阴性的，我 们认为，这些残留溶剂总量达50mg 每天或更少的是没有理由可接受的。假

13、如它们在制造能 力和良好的生产实践中是可行的，可以允许更高的量。 4.4 没有找到足够毒理数据的溶剂 表4对活性物质、辅料和药品的制造商有用，但是没有找到确定PDE基础的足够毒理学数据， 制造商应该提供药品中这些残留溶剂剂量的理由依据。 术语 遗传毒性致癌物：通过影响基因或染色体产生癌症的致癌物。LOEL 最低观察作用剂量的缩写 在研究或研究组中产生生物学上经常性显著增加或在人类动物接触后产生的剧烈反应的最 低物质的量。 影响因素：经毒理学家专业判断决定被用于生物鉴定的因素。 神经毒性：一种物质能导致神经系统副反应的能力 NOEL 未观察到效应剂量的缩写物质在最高剂量剂量时也没有在经处理的人类

14、和动物中出现生物学上的显著增加。 PDE 每天允许接触量的缩写在药品中残留溶剂每天最大允许摄入量 可逆毒性：有害反应由一种物质产生，但这种反应在处理过后又会消失。 高度怀疑的人类致癌物：没有普遍流行的证据证明这种物质致癌，但在啮齿动物中存在遗 传毒性数据和致癌的明显证据。 畸形：在怀孕时给予的会使在胚胎发育过程中产生结构畸形的物质 附录 2 附加的背景资料 A2。1 有机挥发性溶剂的环境规定 在EHC专论和IRIS中有几种在药物生产中经常使用的残留溶剂被列为有毒化学物质，一些 机构如IPCS。USEPA。USFDA的任务目标包括可允许接触剂量的检测，目的是保护人类 见，维护环境整体性，反对长期

15、环境暴露所可能带来的有害影响。用于最大量安全接触限 定评估的方法经常是基于长期研究的结果。当长期研究的数据不可行时，通过方法的修改 如用更大的安全系数则可以用短期研究数据。这里描述的方法主要是对于在周围环境、空 气、食物、饮用水和其他媒介长期或终生接触到的普通人。 A2.2 药品中的有机溶剂 这个指导原则中的接触限度的建立是参考了 EHC 和 IRIS 专论中描述的方法和毒理资料。 但是，一些关于合成和药品制造中使用的残留溶剂的具体假设应该在建立接触限度时给予 考虑，它们是： 1） 用药品治疗疾病的病人或作预防来防止传染病或疾病 2） 对于大多数药品，作病人终身接触药的假设是不需要的，但是，作

16、为一个工作假设来 减少对人类健康的危险时合适的。 3） 是在药品生产中不可避免的组分并将成为药品中的一部分的残留溶剂。 4） 除特殊情况，溶剂剂量不能超过规定剂量 5） 用于检测允许的残留溶剂剂量的毒理学研究数据应通过合适的规程产生，如 OECD 和 FAD 红皮书。 附录 3 建立接触限定的方法 风险评估的 Gayor-Kodell 方法对第一类致癌溶剂是合适的，只有当可靠的毒理学数据可行 的情况下，用数学模型建立的外推法才可用于建立吸入限值。第一类溶剂的吸入限值须用 符合 NOEL 的大的安全系数。这些溶剂的检测和定量需要最新分析技术水平。 指导原则中第二类溶剂的可接受吸入水平是通过 PDE 值计算得出的，这是根据药典中设定 接触限值的规程和 IPCS 中评估化学物质对人类健康的危险所采用的方法。这些方法和 USEPA 和 USFDA 及其他所采用的相似。这里举出的方法是为了给 PDE 值的来源提供一 个更好的理解。为了使用这个文件中第四部分列表中的 PDE 值而执行这些计算是没有必要 的。