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1、论文名称：,新型合成的具有抗癌活性的脂肪酸合成酶抑制剂,报告人：范伟,论文框架,论文来源研究背景论文要点实验部分结论,1,2,3,4,5,论文来源,本论文被收载于SCI，2012年4月发表于Journal of Medicinal Chemistry； 此课题是西班牙国家癌症研究中心临床研究项目；由西班牙巴塞罗那大学生物医学研究所和巴塞罗那大学药学院生物化学和分子生物学系与西班牙吉罗纳生化研究机构肿瘤学系和西班牙吉罗纳大学药学院共同承担完成的项目课题。,研究背景,起初的发现，不断增长的脂肪酸合成酶的表达水平已经在广泛的人类实体瘤中得到观察，包括胸腺癌，前列腺癌，结肠癌，肺癌，膀胱癌，卵巢癌，胃
2、癌，子宫内膜癌，肾癌，皮肤癌，食管癌，舌癌，软组织癌。此外，脂肪酸合成酶的过表达发生在早期肿瘤的进程中，与大部分侵略性肿瘤的不利结果有关。因此，脂肪酸合成酶被认为是代谢的原癌基因。,此外，对于正常细胞的最小量作用，脂肪酸合成酶在人类癌细胞内外均能选择性诱导细胞凋亡。这个事实与癌细胞从头的脂肪酸合成酶的生物合成的高依存性有直接关系，与不同类脂肪酸合成酶的表达也有直接关系，因而使得这个酶成为治疗癌症的潜在有效的合适靶标。故本论文的研究重点就是寻找治疗癌症的新型合成的脂肪酸合成酶抑制剂。,脂肪酸合成酶抑制剂（90%抑制活性浓度在4M）广谱的人类肿瘤细胞的细胞毒性的线性（IC5010M）诱导细胞凋亡和
3、阻断HER2，ERK1/2和AKT信号通道CPT-1在体外实验无交叉活化作用（CPT-1，肉毒碱棕榈酰转移酶-1）在体内不诱导重量减少故课题方向定位为一系列新型的多酚类化合物5-30的合成及其活性测试,论文要点,脂肪酸合成酶是在不同人类癌症中高表达的一种脂肪生成酶。本文报道了已经评估了在SK-Br3细胞中具有细胞毒活性的一系列新型的多酚类化合物5-30的发展，人类胸腺癌细胞与脂肪酸合成酶的高表达有线性关系。具有IC50 50M的化合物已经测试了其抑制脂肪酸合成酶活性的能力。在其中，衍生物30能在低浓度（4M）阻断90%脂肪酸合成酶的活性，在广谱肿瘤细胞上有较高的细胞毒性，诱导细胞凋亡，阻断HE
4、R2，AKT，以及ERK通道的活化。最明显的是，化合物30既不刺激CPT-1（肉毒碱棕榈酰转移酶-1），也不致使小鼠重量的减少，而先前阐述脂肪酸合成酶抑制剂在这方面存在主要的缺点。因此，脂肪酸合成酶抑制剂30可能作为癌症治疗的有效靶标的酶而得到确证。,化合物30结构式,多酚结构,中间连接基,在SK-Br3乳腺癌肿瘤细胞中的细胞毒性和 化合物530的脂肪酸合成酶抑制剂的活性,脂肪酸合成酶的抑制剂,图1.siRNA诱导沉默的FASN基因的表达效果由化合物30细胞毒性的诱导。化合物30的细胞毒性在不同浓度(白色条)通过siRNA诱导FASN表达水平的降低(黑色条)而消除。 在浓度为10M时， 细胞毒
5、性化合物30，并不引起任何显著的细胞死亡；衍生物30被作为综合生物学特性包括对一批不同肿瘤细胞的线性细胞毒性的研究，其分子活性机制相对于CPT-1酶样具有选择性。,一组肿瘤细胞中FASN抑制剂30的细胞毒性.,图2.化合物30在一组（结肠，胰腺，皮肤，肝脏，卵巢，乳腺，肺）肿瘤细胞系中显示了其独特的细胞毒性，特别是有关它效力的HCT116，PANC-1，A431，SKOV3，MCF 7，ZR - 751，MDA - MB - 231，和H460细胞中，这些细胞中IC50值低于10M。一般来讲，乳腺癌细胞有着高水平的FASN活性，例如SK-Br3，MCF-7，ZR-751，和MDA - MB -
6、 231细胞(图2 A)，IC50值在2和5M之间时(表2)化合物30更敏感。,细胞死亡的机制和信号通路,图3.化合物30(A)诱导凋亡作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶解理的评估(表明完整PARP在116kDa及其解理产物在89kDa)，(B)化合物30阻断HER2的活化，以及下游AKT和ERK1/2 信号通路。,CPT-1的活化和体内重量减少,图4.(A)化合物30不刺激CPT-1的活性和(B)研究结果表明，新的合成FASN抑制剂30并不诱导体内重量减少。,实验部分,化合物5-30的合成,树脂键合的中间体57和58的一般合成方法,在DIC(N, N-二异丙基碳二亚胺)和DMAP(二甲氨基吡啶)的存
7、在下，被保护的五倍子酸55及56被载入到树脂结构中，键合到树脂上活化的酸57和58经过滤，水洗，干燥得到（方案1，方法A） 3、4、5-三(卞氧基)苯甲酸键合到PS-HOBt(羟基苯并三氮唑)上（57）。 3、4、5-三(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯甲酸键合到PS-HOBt上(58)。,受保护的酯3137，4045，4749，5154的一般合成方法(方法A)。,化合物31-37,40,43,44,47,51,52,54的制备是化合物57分别和乙二醇，顺-环己烷-1,2-二醇，反-环己烷-1,2-二醇，儿茶酚，间苯二酚，对苯二酚，2-甲基-1,4苯二酚，2-甲氧基-1,4苯二酚，萘-1,3-二醇，
8、萘-1,4-二醇，萘-1,5-二醇，萘-2,3-二醇，萘-2,6-二醇，1,1-联苯-4,4-二醇中反应得到； 化合物41,42,45,48,49,53的制备是化合物58分别和顺-1、2、3、4四氢化萘-1,4-二醇，反-1、2、3、4四氢化萘-1,4-二醇，萘-1,2-二醇，萘-1,6-二醇，萘-1,7-二醇，萘-2,7-二醇中反应得到。,受保护的酯38，39，46，和50的一般合成方法(方法B),在三乙胺的存在下，他们在相应的酰氯59或60和足量的二醇通过经典的缩合反应合成。（步骤1，方法B）。 化合物38的制备是化合物59与1,1-联苯-2,5-二醇中反应得到； 化合物39,46,50的
9、制备是化合物60与甲基-2,5-二羟基苯甲酸甲酯，1,4-二羟基-2-奈甲酸甲酯，奈-1,8-二醇中反应得到；,最终化合物512、14、17、18、20、21、23、27、28和30的一般合成方法,将苄基衍生物3138，40，43，44，47，51，52或54加入到混合的DCM /ethanol(270ml/mmol)，然后加入20% Pd(OH)2于碳上(980mg/mmol)，反应混合物(最初的氢压力:50 psi)在室温下35 h或过夜氢化；将催化剂过滤，溶剂于减压下蒸发，产生的固体于DCM /methanol中重结晶得到以上纯化合物512、14、17、18、20、21、23、27、28
10、和30。,最终化合物13，15，16，19，22，24-26，和29的一般合成方法,将叔丁基二甲基硅烷衍生物39，41，42，45，46，48-50和53加入到混合HFpy复合物(5.8ml/mmol)和四氢呋喃(11.5ml/mmol)中，反应在室温下搅拌。之后，TLC显示反应完全，反应混合物用水稀释50ml/mmol和粗产物用乙酸乙酯提取。有机层合并，用饱和CuSO4溶液洗，MgSO4干燥，减压浓缩。获得的白色固体通过DCM /methanol重结晶，得到以上纯化合物13，15，16，19，22，24-26，和29。,结论,在这个工作中，我们报告了一个新系列的多酚衍生物的合成，在SK-Br
11、3细胞中的细胞毒性能力得到评估，一个人乳腺癌细胞与FASN的高表达相关。最具有细胞毒性的化合物已经被作为FASN抑制剂进一步评估。其中，衍生物30仍是一个强有力的FASN抑制剂，其在低浓度(4M)阻断90%的FASN的活性和在IC50值低于10M时，在一个广泛小组的不同的起源组织的肿瘤细胞中具有高度细胞毒性。,在分子水平上，化合物30诱导肿瘤细胞的凋亡和阻断HER2受体的活化及其下游信号通路AKT和ERK1/2。重要的是，这些效应的发生没有平行CPT-1的刺激或体内重量减少。总体而言，我们的研究结果清楚表明，化合物30是一种很有前途的新型的FASN抑制剂，其可能作为癌症治疗的有效靶标的酶而得到确证。,谢谢大家！,
