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1、发酵技术发展简史发酵现象早巳被人们所认识，但了解它的本质却是近 200 年来的事。英语中发酵一词fermentation 是从拉丁语 fervere 派生而来的，原意为“翻腾”，它描述酵母作用于果汁或麦芽浸出液时的现象。沸腾现象是由浸出液中的糖在缺氧条件下降解而产生的二氧化碳所引起的。在生物化学中把酵母的无氧呼吸过程称作发酵。我们现在所指的发酵早已赋予了不同的含义。发酵是生命体所进行的化学反应和生理变化，是多种多样的生物化学反应根据生命体本身所具有的遗传信息去不断分解合成，以取得能量来维持生命活动的过程。发酵产物是指在反应过程当中或反应到达终点时所产生的能够调节代谢使之达到平衡的物质。实际上，
2、发酵也是呼吸作用的一种，只不过呼吸作用最终生成 CO2和水，而发酵最终是获得各种不同的代谢产物。因而，现代对发酵的定义应该是：通过微生物（或动植物细胞）的生长培养和化学变化，大量产生和积累专门的代谢产物的反应过程。近百年来，随着科学技术的进步，发酵技术发生了划时代的变革，已经从利用自然界中原有的微生物进行发酵生产的阶段进入到，按照人的意愿改造成具有特殊性能的微生物以生产人类所需要的发酵产品的新阶段。从广义上讲，发酵工程由三部分组成：是上游工程，中游工程和下游工程。其中上游工程包括优良种株的选育，最适发酵条件（pH 、温度、溶氧和营养组成）的确定，营养物的准备等。中游工程主要指在最适发酵条件下，
3、发酵罐中大量培养细胞和生产代谢产物的工艺技术。下游工程指从发酵液中分离和纯化产品的技术：包括固液分离技术（离心分离，过滤分离，沉淀分离等工艺） ，细胞破壁技术（超声、高压剪切、渗透压、表面活性剂和溶壁酶等） ，蛋白质纯化技术（沉淀法、色谱分离法和超滤法等） ，最后还有产品的包装处理技术（真空干燥和冰冻干事燥等） 。现代意义上的发酵工程是一个由多学科交叉、融合而形成的技术性和应用性较强的开放性的学科。发酵工程经历了“农产手工加工近代发酵工程现代发酵工程”三个发展阶段。一、传统（古老）发酵技术的追溯早在几千年前，人们就开始从事酿酒、酱、醋、奶酪等的发酵生产，并积累了许多有关发酵的经验，但当时人们只
4、知其然而不知其所以然。据考古发掘证实我国在龙山文化（距今 40004200 年）已有酒器出现。先秦的周礼天宫一书中记载有主管王室、官用造酒事的“酒正”、“酒人”等官职说明酿酒已成为专门的职业。3000 年前，中国已有用长霉的豆腐治疗皮肤病的记载，我们今天知道，这可能是由于抗生素的缘故。国外酿酒的传说则可推溯到更早，相传埃及和中亚两河流域在公元前 4030 世纪就已开始酿酒，烘制面包。发酵业虽然历史悠久，但在科学技术普遍受压抑的时代里长期停留在“实践实践实践”的基础上，只能处于低水平的应用阶段，并且人们普遍认为各种发酵产物是自然产生的。二、纯培养技术的建立到了 17 世纪，西方近代资本主义制度的
5、建立，生产力得到了前所未有的发展，人们的知识水平得到了大幅度的提高给发酵业的发展带来了契机。自 1676 年荷兰人列文虎克用自制的显微镜发现微生物开始，各国科技工作者纷纷对“自然发生说”提出质疑，并将发酵产物与微生物联系在一起。1857 年，巴斯德通过著名的曲颈瓶试验，彻底否定了生命的自然发生说。在此基础上，他提出了加热灭菌法，后来被人们称为巴氏消毒法，成功地解决了当时困扰人们的牛奶、酒类变质问题。巴斯德还研究了酒精发酵、乳酸发酵、醋酸发酵等，并发现这些发酵过程都是由不同的发酵菌引起的，从而奠定了初步的发酵理论。在此期间，巴斯德的三个女儿相继染病死去，不幸的遭遇促使他转而研究疾病的起源，并发现
6、特殊的微生物是发病的病源。由此开始了 19 世纪寻找病原菌的黄金时期。巴斯德还发明了减毒菌苗，用以预防鸡霍乱病和牛羊炭疽病，发明并使用了狂犬病疫苗，为人类治病、防病做出了巨大贡献。巴斯德在微生物学各方面的研究成果，促进了医学、发酵工业和农业的发展。1897 年德国的毕希纳进一步发现磨碎了的酵母仍能使糖发酵而形成酒精，并将此具有发酵能力的物质称为酶，揭开了发酵现象的本质。1905 年德国的罗伯特柯赫等首先应用固体培养基分离培养出炭疽芽孢杆菌、结核芽孢杆菌、霍乱芽孢杆菌等病原细菌，建立了一套研究微生物纯培养的技术方法。此后，随着纯种微生物的分离及培养技术的建立，以及密闭式发酵罐的设计成功，使人们能
7、够利用某种类型的微生物，在人工控制的环境条件下，进行大规模的生产，逐步形成了发酵工程。发酵工程发源于家庭或作坊式的发酵制作（农产手工加工），后来借鉴于化学工程实现了工业化生产（近代发酵工程），最后返璞归真以微生物生命活动为中心研究、设计和指导工业发酵生产（现代发酵工程），跨入生物工程的行列。始的手工作坊式的发酵制作凭借祖先传下来的技巧和经验生产发酵产品，体力劳动繁重，生产规模受到限制，难以实现工业化的生产。于是，发酵界的前人首先求教于化学和化学工程，向农业化学和化学工程学习，对发酵生产工艺进行了规范，用泵和管道等输送方式替代了肩挑手提的人力搬运，以机器生产代替了手工操作，把作坊式的发酵生产成功
8、地推上了工业化生产的水平。发酵生产与化学和化学工程的结合促成了发酵生产的第一次飞跃。第一次世界大战中，德国需求大量的甘油用于制造炸药，从而使甘油发酵工业化。英国需要大量优质的丙酮，制造无烟火药的硝化纤维，促进了丙酮-丁醇的发酵的发明。从那时起，发酵工程又经历了几次重大的转折，不断地发展和完善。人们成功地掌握了微生物纯种培养技术。为此，人们设计了便于灭除其他杂菌的密闭式发酵罐以及其他灭菌设备，开始了乙醇、甘油、丙酮、丁醇、乳酸、柠檬酸、淀粉酶和蛋白酶等的微生物纯种发酵生产，与巴斯德时代以前的自然发酵是两个迥然不同的概念。此阶段称为发酵工程的第一个里程碑以微生物的纯种培养技术为主要特征。但是，此时
9、的发酵技术本身并无很大的进步，仍采用设备要求低的固体、浅盘液体发酵以及厌氧发酵，这是些生产规模小、工艺简单、操作粗放的发酵方式，只能说是当代发酵工程的雏形。三、深层培养技术的建立当代发酵工程可以说是从 20 世纪 40 年代开始的，在以后半个多世纪里，它经历了渚多重大转折。1929 年弗莱明发现青霉素，直到 1940 年才开始少量生产。由于第二次世界大战对青霉素的大量需求，迫使人们对发酵技术进行深入研究，逐步采用液体深层发酵替代原先的固体或液体浅盘发酵进行生产。为了达到深层发酵的各项技术要求，开发厂空气无菌过滤系统和可通入无菌空气的、机械搅拌式的密闭式发酵罐。采用液体深层发酵技术，再配以离心、
10、溶剂萃取和冷冻干燥等技术，使青霉素的生产水平有了很大的提高，其中发酵水平从液体浅盘发酵的 40U/mL。效价提高到 200U/mL。同时，大大减少了发酵生产的占地面积、劳动强度以及能源和原料消耗等。随后，链霉素、金霉素等抗生素相继问世，抗生素工业迅速崛起。此时期称为发酵工程的第二个里程碑以微生物液体深层发酵技术为主要特征。它大大促进了发酵工业的发展，使有机酸、微生素、激素等都可以用发酵法大规模生产。四、代谢控制技术的建立通过发酵工业化生产的几十年实践，人们逐步认识到发酵工业过程是一个随着时间变化的（时变的）、非线性的、多变量输入和输出的动态的生物学过程，按照化学工程的模式来处理发酵工业生产（特
11、别是大规模生产）的问题，往往难以收到预期的效果。从化学工程的角度来看，发酵罐也就是生产原料发酵的反应器，发酵罐中培养的微生物细胞只是一种催化剂，按化学工程的正统思维，微生物当然难以发挥其生命特有的生产潜力。于是，追溯到作坊式的发酵生产技术的生物学内核（微生物），返璞归真而对发酵工程的属性有了新的认识。发酵工程的生物学属性的认定，使发酵工程的发展有了明确的方向，发酵工程进入了生物工程的范畴。1957 年，日本用微生物生产谷氨酸成功，如今 20 种氨基酸都可以用发酵法生产。氨基酸发酵工业的发展，是建立在代谢控制发酵新技术的基础上的。科学家在深入研究微生物代谢途径的基础上，通过对微生物进行人工诱变，
12、先得到适合于生产某种产品的突变类型，再在人工控制的条件下培养，就大量产生人们所需要的物质。目前，代谢控制发酵技术已经与核苷酸、有机酸和部分抗生素等的生产中。1957 年日本首先实现了 L-谷氨酸发酵的工业化生产，其成功的关键是弄清楚了牛物素对细胞膜通透性的影响。在培养基中限量提供生物素影响了膜磷脂的合成，从而使细胞膜的通透性增加，谷氨酸得以排出细胞外并大量积累。谷氨酸工业化发酵生产的成功促进了代谢控制理论的研究，采用营养缺陷型及类似物抗性突变株实现了赖氨酸、苏氨酸等的工业化生产。此阶段称为发酵工程的第三个里程碑以微生物代谢调控发酵技术为主要特征。随后氨基酸工业、有机酸丁业、酶制剂及其应用工业、
13、核苷酸及其相关产物工业、多糖工业等相继发展起来，形成了一个较完整的、利用微生物发酵的工业化生产体系。五、发酵原料的改变从 20 世纪 60 年代到 70 年代末期，发酵工业得到了迅速的发展，这一时期微生物发酵原料发生了转变，特别是单细胞蛋白发酵工业的兴起，使发酵原料由过去单一性碳水化合物向非碳水化合物过渡。从过去仅仅依靠农产品的状况，过渡到从工厂、矿业资源中。20世纪 70 年代以后，基因工程、细胞工程等生物工程技术的开发，使发酵工程进入了定向育种的新阶段，新产品层出不穷。六、基因工程等多种技术引入发酵20 世纪 80 年代以来，随着学科之间的不断交叉和渗透，微生物学家开始用数学、动力学、化工
14、工程原理、计算机技术对发酵过程进行综合研究，使得对发酵过程的控制更为合理，发酵工程进入了现代发酵工程阶段，并且已经能够人为控制和改造微生物，使这些微生物为人类生产产品的。随着上世纪四十年代青霉素的工业化生产，深层通气发酵法广泛运用，为适应此工艺的发展，工程师结合了空气动力学、流体动力学等设计了具有出料补料口、接种口、传热通风设备的大型发酵罐机械搅拌式发酵器。随后又开发了通风搅拌式。随着工业自动化水平不断升级，微机也在发酵系统中发挥了越来越大的作用。目前已经能够实现自动记录和自动控制发酵过程的全部参数，明显提高生产效率，实现了发酵工程的高度自动化。20 世纪 90 年代基因工程技术快速发展，大量
15、引入到发酵工业中，使发酵工业产生革命性的变化。体外 DNA 重组技术应用与微生物育种，就可以按照预定的蓝图选育菌种来生产所需要的产物，提高产品的产量和质量，降低成本。现代发酵工程作为现代生物技术的一个重要组成部分，具有广阔的应用前景。发酵工程已经从过去简单的生产酒精类饮料、生产醋酸和发酵面包发展到今天成为生物工程的一个极其重要的分支，成为一个包括了微生物学、化学工程、基因工程、细胞工程、机械工程和计算机软硬件工程的一个多学科工程。现代发酵工程不但生产酒精类饮料、醋酸和面包，而且生产胰岛素、干扰素、生长激素、抗生素和疫苗等多种医疗保健药物，生产天然杀虫剂、细菌肥料和微生物除草剂等农用生产资料，在化学工业上生产氨基酸、香料、生物高分子、酶、维生素和单细胞蛋白等。微生物发酵工程是一门古老的学科，在各种技术的不断渗入下面貌焕然一新，与人们生活息息相关。相信在不久的将来其必然成为国民经济新的增长点。
