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1、Daklinza(达卡他韦daclatasvir) 片使用说明书 2016 年第四版批准日期：2015 年 7 月 24 日；公司：Bristol-Myers Squibb Company适应证和用途DAKLINZA 是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A 抑制剂适用为与索非布韦sofosbuvir，有或无利巴韦林，为慢性 HCV 基因型 1 或 3 感染的治疗。 (1)使用的限制:在基因型 3 在肝硬化患者接受 DAKLINZA 与索非布韦联用共 12 周持续病毒学反应(SVR12)率减低。( 14)剂量和给药方法开始前测试：HCV 基因型 1a 有硬化，考虑测试病毒有 NS5A 耐药性- 关
2、联多态性的存在。(2.1) 60 mg 口服每天 1 次有或无食物与索非布韦有或无利巴韦林联用。 (2.2) 推荐治疗时间：12 周。(2.2) 剂量修饰：与强 CYP3A 抑制剂减低剂量至 30 mg 每天 1 次和与中度 CYP3A 诱导剂增加剂量至 90 mg 每天 1 次。(2.3)剂型和规格片：60 mg 和 30 mg(3)禁忌证CYP3A 的强诱导剂，包括苯妥英钠phenytoin，卡马西平carbamazepine ，利福平rifampin，和圣约翰草St. Johns wort.。(4)警告和注意事项心动过缓当与索非布韦和胺碘酮共同给药：在服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个 H
3、CV直接作用药物患者可能发生严重症状性心动过缓，包括 DAKLINZA(daclatasvir)，尤其是还接受 受体阻滞剂或那些具有潜在心脏合并症和/或晚期肝病患者。建议胺碘酮与DAKLINZA 与索非布韦联用不要共同给药。建议在无另外治疗选择患者中监视心脏(5.2，6.2，7.3)。不良反应DAKLINZA 与索非布韦联用观察到最常见不良反应(10%)是头痛和疲乏。(6.1)用 DAKLINZA 与索非布韦和利巴韦林联用观察到最常见不良反应(10%)是头痛，贫血，疲乏，和恶心。(6.1)报告怀疑不良反应，联系 Bristol-Myers Squibb 电话 1-800-721-5072 或
4、FDA 电话 1-800-FDA-1088 或 www.fda.gov/medwatch.药物相互作用药物相互作用：DAKLINZA 的共同给药可能改变其他药物的浓度和其他药物可能改变达卡他韦的浓度。对禁忌药物和其他潜在药物- 药物相互作用使用前咨询完整处方资料。(2.2，4，5.1，7，12.3)完整处方资料1 适应证和用途DAKLINZA 是适用为与索非布韦sofosbuvir，有或无利巴韦林，为有慢性丙型肝炎病毒基因型 1 或 3 感染患者的治疗见剂量和给药方法(2)和临床研究(14) 。使用的限制：在 HCV 基因型 3-感染有硬化患者接受 DAKLINZA 与索非布韦联用共 12 周
5、，持续病毒学反应(SVR)率减低。 见临床研究 (14).2 剂量和给药方法2.1 治疗开始前测试在 HCV 基因型 1a-感染的有硬化患者 NS5A 耐药性测试：在有硬化被感染的有 HCV 基因型 1a 患者用 DAKLINZA 和索非布韦有或无利巴韦林开始治疗前考虑筛选对 NS5A 多态性在氨基酸位置 M28，Q30，L31,和 Y93 的存在 见微生物学(12.4)，表 11。2.1 推荐剂量DAKLINZA 的推荐剂量是 60 mg，口服，每天 1 次与索非布韦联用共 12 周。DAKLINZA可有或无食物服用。表 1 提供根据 HCV 基因型和患者群推荐的含 DAKLINZA 治疗方
6、案和时间。尚未确定对HCV 基因型 3 有硬化或对 HCV 基因型 1 患者有 Child-Pugh C 硬化患者 DAKLINZA 和索非布韦有或无利巴韦林的最优时间见临床研究(14.2，14.4)。对有 HCV/HIV-1 共感染患者，遵循表 1 中剂量推荐 见临床研究(14)。对同时 HIV-1 抗病毒药物剂量推荐参考药物相互作用(7)。对索非布韦特异性剂量推荐，参考处方资料。对 HCV 基因型 1 或 3 患者有 Child-Pugh B 或 C 硬化或移植后患者，利巴韦林的开始剂量为 600 mg 每天 1 次，如耐受增加至1000 mg 每天。利巴韦林开始剂量和用 -治疗剂量可能减
7、低对基于血红蛋白和肌酐清除率。对 HCV 基因型 3 有代偿的硬化患者 (Child-Pugh A)，利巴韦林的推荐给药是根据体重(与食物口服给予分次剂量对体重低于 75 kg 为 1000 mg 和对体重至少 75 kg 为 1 200 mg)。2.3 由于药物相互作用剂量修饰对与 DAKLINZA 共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证节。建议对不良反应不减低 DAKLINZA 剂量。2.4 治疗的终止一例接受 DAKLINZA 与索非布韦患者如永久地终止索非布韦，然后 DAKLINZA 也应被终止。3 剂型和规格 片：60 mg 达卡他韦(等于 66 mg 达卡他韦二盐酸盐)，浅绿色
8、，双凸，五边形，和一侧凹陷有 “BMS”和另一侧“215”。 片：30 mg 达卡他韦( 等于 33 mg 达卡他韦二盐酸盐)，绿色，双凸，五边形，和一侧凹陷有 “BMS”和另一侧“213”。4 禁忌证当 DAKLINZA 与其他药物组合使用时，应用于那些药物的禁忌证被应用至组合方案。对禁忌证清单参考相应的处方资料。 DAKLINZA 是禁忌与强烈地诱导 CYP3A 药物联用和，从而，可能导致 DAKLINZA 的较低暴露和丧失疗效。禁忌药物包括，但不限于在表 1 中列举 见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)。5 警告和注意事项5.1 由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险DA
9、KLINZA 和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致以下见禁忌证(4)和药物相互作用 (7)： 丧失 DAKLINZA 的治疗效应和发生耐药性可能， 同时药物或 DAKLINZA 的剂量调整， 来自同时药物或 DAKLINZA 更大暴露临床上显著不良反应可能性。见表 1 由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与 DAKLINZA 药物见禁忌证(4)。见表 3 对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用见药物相互作用(7)。DAKLINZA 治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能，DAKLINZA 治疗期间审查同时用药，和监视伴随同时药物不良反应。5.2 当共
10、同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个 HCV 直接作用抗病毒药，包括 DAKLINZA 共同给药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。一例在接受一个含索非布韦方案患者(ledipasvir/索非布韦)报道致命性心脏骤停。心动过缓一般地发生在小时至天内，但曾观察到直至开始 HCV 治疗后 2 周。还服用 受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和/或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。HCV治疗的终止后心动过缓一般解决。不知道这个心动过缓效应的机制。建议胺碘酮不与 DAKLINZA 与索非布韦联用的共同给药。对服用胺碘
11、酮无另外治疗选择患者和将被与 DAKLINZA 和索非布韦共同给药： 与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。 建议共同给药的头 48 小时监视患者情况，其后应在每天基础上门诊患者或自我-监视心率直至至少治疗头 2 周。正在服用索非布韦与 DAKLINZA 联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。由于胺碘酮的长消除半衰期，开始索非布韦与 DAKLINZA 联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。症状可能包括接近-昏厥或昏厥，眩晕或头重脚轻，乏力，软弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱，或记忆问题见不良反应(6.2
12、) 和药物相互作用， (7.3)表 7。5.3 伴随利巴韦林组合治疗风险如 DAKLINZA 和索非布韦与利巴韦林给药，对利巴韦林警告和注意事项，尤其是避免妊娠警告，应用至这个组合方案。对利巴韦林警告和注意事项的完整清单参考利巴韦林处方资料。6 不良反应如 DAKLINZA 和索非布韦是与利巴韦林给药，有关伴利巴韦林不良反应，参考对利巴韦林处方资料。在说明书其它处描述以下严重不良反应： 当与索非布韦和胺碘酮共同给药严重症状性心动过缓见警告和注意事项(5.2)。6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践
13、中观察到的发生率。在临床试验中约 2400 例受试者有慢性 HCV 感染曽被用推荐剂量的 DAKLINZA 与其他抗-HCV 药物联用治疗。 679 例受试者曽接受 DAKLINZA 和基于索非布韦方案。报告来自三项 DAKLINZA 和索非布韦有或无利巴韦林临床试验安全性经验。DAKLINZA 和索非布韦在 ALLY-3 试验中，152 例未治疗过和经历治疗受试者有 HCV 基因型 3 感染用DAKLINZA 60 mg 每天 1 次与索非布韦联用共 12 周治疗。最常见不良反应 (频数 10%或更大)是头痛和疲乏。所有不良反应严重程度是轻至中度。无受试者因不良事件终止治疗。在 ALLY-2
14、 试验中，153 例未治疗过和经历治疗受试者有 HCV/HIV-1 共感染被 用DAKLINZA 60 mg 每天 1 次治疗(对同时使用抗逆转录病毒药剂量调整)与索非布韦联用共 12 周。最常见不良反应 (频数 10%或更大) 是疲乏。不良反应的严重程度多数是轻至中度。无受试者因不良事件终止治疗。被认为至少可能与治疗相关和在表 4 中展示在 ALLY-3 或 ALLY-2 发生频数 5%或更大不良反应。DAKLINZA，索非布韦，和利巴韦林在 ALLY-1 试验中，113 例有慢性 HCV 感染受试者，包括 60 例受试者有 Child-Pugh A，B，或 C 硬化和 53 例肝移植后 H
15、CV 复发的受试者用 DAKLINZA 60 mg 每天 1 次与索非布韦和利巴韦林组合治疗共 12 周。113 例受试者中最常见不良反应( 频数 10%或更大)是头痛，贫血，疲乏，和恶心。不良反应严重程度多数是轻至中度。其中 15 例(13%)受试者因不良事件终止研究药物，13 例(12%) 受试者仅终止利巴韦林和 2 例(2%)受试者终止所有研究药物。治疗期间，在硬化队列中 4 例受试者进行肝移植。被认为至少可能与治疗相关和在表 5 中展示在 ALLY-1 中任一治疗队列发生频数在 5%或更大不良反应。实验室异常在表 6 中展示 DAKLINZA 与索非布韦有或无利巴韦林联用临床试验观察到
16、选择的 3 和 4级治疗-出现实验室异常。6.2 上市后经验心脏病：在开始服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个 HCV 直接作用抗病毒药，包括DAKLINZA 治疗患者曾报道严重症状性心动过缓见警告和注意事项 (5.2)和药物相互作用(7.3)。7 药物相互作用7.1 对其他药物影响 DAKLINZA 潜能达卡他韦是 CYP3A 的底物。因此，CYP3A 的中度或强诱导剂可能减低达卡他韦的血浆水平和治疗效应见剂量和给药方法(2.2)，禁忌证(4) ，和表 3。CYP3A 的强抑制剂(如，克拉霉素clarithromycin，伊曲康唑itraconazole，酮康唑ketoconazole，利托那韦ritonavir)可能增加达卡他韦的血浆水平见剂量和给药方法 (2.2)和表 3。7.2 对 DAKLINZA 影响其他药物潜能达卡他韦是一种 P-糖蛋白转运蛋白 (P-gp
