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1、第九章 白血病第一节 概 述白血病(1eukemia)是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病(AL)的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病(CL)的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将 AL 分为急性淋巴细胞白血病(简
2、称急淋白血病或急淋，actlte lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓细胞白血病(简称急粒白血病或急粒，actlte myeloid leukemia，AML)。CL 则分为慢性髓细胞白血病(简称慢粒白血病或慢粒，chronic myeloid leukemia，CML)，慢性淋巴细胞白血病(简称慢淋白血病或慢淋，chronic lymphoblastic leIlkemia，CLL)及少见类型的白血病如：毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)、幼淋巴细胞白血病(prolymphocyte leukemia，PLL)等。【发病情况】我国白血病发
3、病率约为 27610 万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第 6 位(男)和第 8 位(女)；儿童及 35 岁以下成人中，则居第 1 位。我国 AL 比 CL 多见(约 55：1)，其中 AML 最多(16210 万)，其次为ALL(O6910 万)，CML(O3610 万)，CLL 少见(00510 万)。男性发病率略高于女性(181：1)。成人 AL 中以 AMI多见。儿童以 ALL 多见。CMI。随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL 在 50 岁以后发病才明显增多。我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是 CLL 不足白血病的 5，而在欧美国家则占 2530。【病因和发病
4、机制】人类自血病的病因尚不完全清楚。(一)生物因素主要是病毒和免疫功能异常。成人 T 细胞白血病淋巴瘤(ATL)可由人类T 淋巴细胞病毒 I 型(human T lymptlocytotroptlic virus-，HTLV-I)所致。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危险度会增加。(二)物理因素包括 X 射线、 射线等电离辐射。早在 1911 年首次报道了放射工作者发生白血病的病例。据国外调查的资料证实，19291942
5、 年放射科医师白血病的发病率为非放射科医师的 10 倍，而后随着对防护的重视和防护措施的不断完善，发病率渐减少。日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中自血病发病率比未受照射的人群高 30 倍和 17 倍，患者多为 AL 和 CML。此外，过去对强直性脊柱炎用放射治疗，真性红细胞增多症用 32P 治疗，其白血病发病率也较对照组高。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。(三)化学因素多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。早年制鞋工人(接触含苯胶水)的发病率高于正常人群的 320 倍。有些药物可损伤造血细胞引起白血病，如氯霉素、
6、保泰松所致造血功能损伤者发生白血病的危险性显著增高；乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用，与白血病发生有明显关系。抗肿瘤药物中烷化剂和拓扑异构酶抑制剂被公认为有致白血病的作用。化学物质所致的白血病以 AML 为多。(四)遗传因素家族性白血病约占白血病的千分之七。单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为 15，比双卵孪生者高 12 倍。Downs 综合征(唐氏综合征)有 21 号染色体三体改变，其白血病发病率达 5010 万，比正常人群高20 倍。先天性再生障碍性贫血(Fanconi 贫血)、Bloom 综合征(侏儒面部毛细血管扩张)、共济失调一毛细血管扩张
7、症及先天性免疫球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高，表明白血病与遗传因素有关。(五)其他血液病某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。一般说来，白血病发生至少有两个阶段：各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成；进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。通常理化因素先引起单个细胞突变，尔后因机体遗传易感性和免疫力低下，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因(如 ras 家族)，并使部分抑癌基因失活(如 p53突变或失活)及凋亡抑制基因(如 bcl-2)过度表达，导致突
8、变细胞凋亡受阻，恶性增殖。第二节 急性白血病AL 是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。【分类】国际上常用的法美英 FAB 分类法将 AL 分为 ALL 及 AML 两大类。AML 共分 8 型。M0(急性髓细胞白血病微分化型，minimally differentiated AML)骨髓原始细胞30，无嗜天青颗粒及 AHer。小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑 B 阳性细胞10，单核细胞30。M4(急性粒一单核细胞白血病，acute mye
9、lomonocytic leukemia，AMML)骨髓中原始细胞占 NEC 的 30以上，各阶段粒细胞占 3080，各阶段单核细胞20。M4E0(AML with eosinophilia)除上述 M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在 NEC中5。M5(急性单核细胞白血病 acute monocytic leukemia，AmoL)骨髓 NEC 中原单核、幼单核及单核细胞80。如果原单核细胞80为：M5a、80为M5b。M6(红白血病，erythroletlkemia，EL)骨髓中幼红细胞50，NEC 中原始细胞(I 型+型)30。M7(急性巨核细胞白血病，acute megakaryoblast
10、ic leukemia，AmeL)骨髓中原始巨核细胞30。血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。ALL 共分 3 型。L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径12m)为主。L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径12m)为主。L3(Burkitt 型)：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。WHO 髓系和淋巴肿瘤分类法(2001)将患者 I 临床特点与形态学(motphology)和细胞化学、免疫学(immunology)、细胞遗传学(cytogenetics)和分子生物学(molectalar biology)结合起来，形成 MICM 分型。如 APL 的诊断
11、，更强调染色体核型和分子学结果。在 FAB 分类基础上增设了有特定细胞遗传学和基因异常的 AML、伴多系增生异常的 AML 和治疗相关的 AML 等三组白血病亚型。【临床表现】AL 起病急缓不一。急者可以是突然高热，类似“感冒” ，也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。(一)正常骨髓造血功能受抑制表现1贫血 部分患者因病程短，可无贫血。半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于 MDS 者。2发热 半数患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达 3940以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位，
12、以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、产气杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄包葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌等。长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因患者伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。3出血 以出血为早期表现者近 40。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL 易并发凝血异常而出现
13、全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷而死亡。有资料表明 AL 死于出血者占 6224，其中 87为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。(二)白血病细胞增殖浸润的表现1淋巴结和肝脾肿大 淋巴结肿大以 ALL 较多见。纵隔淋巴结肿大常见于 T 细胞 ALL。白血病患者可有轻至中度肝脾大，除 CML 急性变外，巨脾罕见。2骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。3眼部 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)或绿色瘤(ch
14、loroma)常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。4口腔和皮肤 AL 尤其是 M4和 M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。5中枢神经系统白血病(2NSL)CNSL 可发生在疾病各个时期，但常发生在治疗后缓解期，这是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭，因而引起 CNSL。以 ALL 最常见，儿童尤甚，其次为 M4、M 5和 M2。临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。6睾丸 睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有
15、白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于 ALL 化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于 CNSL 的白血病髓外复发的根源。此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。【实验室检查】(一)血象大多数患者白细胞增多，超过 10109L 以上者，称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可2(表 692)。(五)染色体和基因改变白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如 90的 M3有 t(15；17)(q22；q21)，该易位使 15 号染色体上的 PML(早幼粒白血病基因)与 17 号染色体上 RARa(维 A 酸受体基因)形成 PML-RARa 融合基因。这是 M3发
16、病及用全反式维 A 酸治疗有效的分子基础。常见 AML 的染色体异常见表 694。(六)血液生化改变血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。患者发生 DIC 时可出现凝血象异常。M 5和 M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型 AL 不增高。出现 CNSL 时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。【诊断和鉴别诊断】根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊患者应尽力获得全面 MICM 资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。(一)骨髓增生异常综合征该病的 RAEB 及 RAEBt 型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血
