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1、转自生物学通报2004 年第 39 卷第 3 期，26 页。肠道菌群与疾病尹军霞 (绍兴文理学院生物学系 浙江绍兴 312000)林德荣 (绍兴第二医院肿瘤科浙江绍兴 312000)摘要：一般情况下，肠道茵群与人体和外部环境保持着一个平衡状态，对人体的健康起着重要作用，但在某些情况下，这种平衡可被打破，形成肠道茵群失调，引发疾病或者加重病情，引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合症或多器官功能衰竭。本文对肠道菌群在种类、数量、比例、定位和疾病的关系以及调整肠道菌群失调的措施作了简单的介绍。1 肠道菌群一般介绍刚出生的婴儿由于在子宫内是处于无菌的环境所以肠道内是无菌的，出生后，细菌迅速从口及肛门侵
2、人，2 h 左右，其肠道内很快有肠球菌、链球菌和葡萄球菌等需氧菌植入，以后随着饮食，肠道就有了更多的不同菌群进驻，3 d 后细菌数量接近高峰。而一个健康成人胃肠道细菌大约有 1014个，由 30 属、500 种组成，包括需氧、兼性厌氧菌和厌氧菌。从来源上看，有常住菌和过路菌两种，前者是并非由口摄入，在肠道内保持稳定的群体；而后者则由口摄入并经胃肠道。常住菌是使过路菌不能定植的一个因素。人体胃肠道各部位定植的细菌的数量和种类不同：胃内酸度高，含大量消化酶，不适合细菌成长，所以胃内菌数量很少，总菌数 010 3个，主要是一些需氧抗酸性细菌，如链球菌、乳杆菌等。而小肠是个过渡区，虽然 pH 值稍偏碱
3、，但含有消化酶，蠕动强烈，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠。所以，小肠菌量在胃和结肠之间逐渐增多；空肠菌数 105个，仍以需氧菌为主；回肠菌较多，总菌数 103-107个，以厌氧菌为主，如拟杆菌、双歧杆菌等；结肠内菌量最多达 1011-1012个，厌氧菌占绝对优势，占 98以上，菌种也达 300 多种，干大便的重量近 13 是由细菌组成。同一肠道，不同类菌的空间分布也不相同。总的来说，人体肠道菌群在肠腔内形成 3个生物层：深层的紧贴粘膜表面并与粘膜上皮细胞粘连形成细菌生物膜的菌群称为膜菌群，主要由双歧杆菌和乳酸杆菌组成，这两类菌是肠共生菌，是肠道菌中最具生理意义的两种细菌，对
4、机体有益无害；中层为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；表层的细菌可游动称为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等好氧和兼性好氧菌。肠道菌群的种类和数量只是相对稳定的，它们受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变动。正常情况下，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态的生态平衡，对人体的健康起着重要作用。11 防御病原体的侵犯1)直接作用定居在肠粘膜上皮的常住菌，构成机体一道十分重要的屏障，能阻止潜在致病性的需氧菌或外袭菌在粘膜上定植形成感染，如它能使霍乱弧菌难以立足。有些常住菌还会产生抗菌物质和杀菌素，可降低病原体毒素，杀死、抑制外袭菌，如乳酸杆菌能杀灭伤寒杆菌和痢疾杆菌。因此
5、正常菌群所起的生物拮抗作用，对防治疾病、特别是消化道疾病具有重要意义，实验发现，以鼠伤寒杆菌攻击小鼠，需 10 万个活菌才能致死，若先给予口服链霉素抑制正常菌群，则 10 个活菌就可引起死。2)间接作用正常菌群一方面可促进免疫器官的发育成熟，如无菌鸡小肠和回肠部体淋巴结较普通鸡小 45，而暴露于普通条件下饲养 2 周后，免疫系统就与普通鸡相近。另一方面，刺激宿主产生免疫及清除功能，如加强抗体产生，刺激吞噬细胞功能和增加干扰素产生等。12 合成维生素肠道菌群可以合成多种维生素如维生素 B1、B 2、B 6、B 12、C、K，尼克酸、生物素和叶酸等，其中维生素 K 主要来源于肠道中大肠杆菌的合成。
6、若使用抗生素杀死大肠杆菌，则可能使该类维生素缺乏。13 物质代谢作用肠道菌群能生产若干酶类，参与三大营养物质的代谢合成，产生小分子的酸类和各种气体以及臭味物质，并具有一定程度的固氮作用。14 生长与衰老肠道菌群随年龄增大有所变化，健康乳儿中，双歧杆菌约占肠道菌群的 98，主要为婴儿双歧杆菌；成年后不仅双歧杆菌的菌量减少，菌种也不同，主要为青春双歧杆菌；进入老年后。有些老年人检测不出双歧杆菌，即使检出，菌数也很少。而产生硫化氢和吲哚的芽孢杆菌类增多，肠道腐败过程较快，有害物质产生也较多，这些物质被吸收后又加速老化过程。15 有一定抑瘤作用有人发现双歧杆菌的增加有抗癌作用，主要机制是通过降低肠腔
7、pH 值，抑制致癌物或辅致癌物的形成，转化某些致癌物质成非致癌物质，以及激活巨噬细胞等免疫功能。2 菌群与疾病一般情况下，肠道菌群与人体和外部环境保持着一个平衡状态，对人体的健康起着重要作用，但是这种平衡在某些情况下，可被打破，形成肠道菌群失调，表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位和生物学特性上的变化。许多原因和疾病能引起肠道菌群失调，引发疾病或者加重病情，从而更加促进菌群失调，形成恶性循环，致使肠道疾病和许多疾病有关系21 小肠淤滞或胃酸缺乏与小肠细菌过度增生 正常小肠上段只有很少细菌，由于先天肠道不畅或由于胃肠道手术以及运动因素引起的小肠淤滞时，使肠内有害菌如难辨梭菌、金黄色葡萄球菌等非
8、但不能消除，反而不断增生，造成小肠细菌过度增生；而胃酸缺乏，如慢性萎缩性胃炎，或强抑酸药物、手术引起低酸时，胃及上段小肠细菌过度繁殖，结肠及下段小肠细菌上移必然造成小肠细菌过度，而小肠细菌过度导致结合胆酸分解为游离胆酸，影响脂肪的吸收造成脂肪泻，同时脂溶性维生素也会吸收不良；由于引起肠粘膜各种寡糖酶和酞酶缺乏，影响糖和蛋白质吸收造成低蛋白血症，加重腹泻；又由于细菌代谢产生短链脂肪酸、H 2、C0 2，造成腹胀、腹痛；并且由于细菌过度增生，争夺食物中维生素 B12，造成大细胞性贫血等。22 急慢性腹泻患者与菌群失调 慢性腹泻和肠道菌群失调互为因果，慢性腹泻病人肠道常住菌大量排出。而过路菌(外袭菌
9、)比例异常增加，且肠道蠕动功能减弱或过快影响肠道菌群比例，总的来说是类杆菌、双歧杆菌、肠杆菌数值显著减少，有潜在致病性的梭菌。酵母菌量增多，这导致肠道脂肪酸代谢紊乱和胆盐代谢障碍引起腹泻，而腹泻又加重菌群失调，形成恶性循环。急性腹泻病人由于腹泻时常住菌大量排出，过路菌比例增加也引起菌群失调，不过，腹泻结束病情恢复后，菌群也逐渐恢复正常。23 肝病与肠道菌群失调 肝病时消化道运动减弱，抗体、溶菌酶、粘液及酸碱分泌减少，使环境更有利于细菌增长，肠道细菌上移，进入胃、小肠上段繁殖，出现细菌易位。肝硬化患者肠道菌群失调尤为典型。肝硬化由于静脉压力升高导致胃肠道淤血，粘膜充血，组织水肿，胃肠中蠕动慢，肠
10、道通透性增加，肠道 pH 值改变，肠道菌丛潜生体的形成，且机体防御能力低下，同时由于上述原因，常造成腹泻，诸多因素使肠道细菌特别是G 细菌更易过量生长，并且发生细菌易位，而细菌过量生长特别是小肠内拟杆菌和梭菌的定居和繁殖是并发肝性脑病的重要原因，细菌易位又是肝硬化患者常见的并发症自发性细菌性腹膜炎的主要原因。24 应激状态与肠道菌群失调机体在创伤(如严重烫伤，手术麻醉，低血压状态，缺血再灌注损伤，严重感染，长时间禁食等情况时，进入应激状态。很多研究证明，肠道是机体应激反应的中心器官，应激状态使肠粘膜损伤，萎缩，屏障功能下降，机体免疫功能受到抑制，导致肠道内细菌、细菌内毒素可通过受损伤的肠粘膜屏
11、障侵入肠外组织，造成肠源性菌血症、内毒素血症。而且损伤的存在导致肠道菌群紊乱，如好氧的肠杆菌过度生长，有利于细菌易位，造成肠腔内更多的细菌内毒素人血循环而损害肝、肾、肠等多器官功能，甚至发生全面多器官功能障碍综合症和多器官功能衰竭，而细菌易位已被认为是多系统器官功能衰竭的主要诱因。25 体质、免疫力与肠道菌群失调 机体在突然受凉，过度疲劳、患重病，或使用药物造成免疫机能降低时，外袭菌更易侵入和繁殖，引起菌群失调，而且免疫力低下时更易引起肠内菌向上、向体内移位。向上移位逆向繁殖，甚至可引起肺炎；向体内移位，引起肠源感染和内毒素血症，甚至多系统器官功能衰竭。上面讲的肝病以及应激反应肠道菌群失调也有
12、免疫力低下。加速、加重了菌群失调的因素。26 抗生素与菌群失调抗生素是引起菌群失调最经常的原因：长期应用广谱抗生素后，肠道内对药物敏感的正常菌受到不同程度的抑制，而不敏感的如白色念珠菌或耐药葡萄球菌和一些外来的机会菌就乘机大量繁殖，引起二重感染。临床上常见的是葡萄球菌性肠炎，白色念珠菌性肠炎和难辨梭菌引起的伪膜性肠炎。而正常情况下，它们因无法与正常菌群相竞争而难以致病。27 癌症与肠道菌群 肠道菌群在肠道肿瘤病因学方面的作用近年来很受人们重视。文献报道，类杆菌在肠内增加有致癌作用。而大肠癌和肠道菌群的关系尤为密切。傅冷西等证明大肠癌患者类杆菌、梭菌和梭杆菌等较正常人高。而许多研究表明大肠癌高发
13、区与低发区人群在肠道构成方面有很大差异。而肠道菌群构成的不同是由环境因素和饮食习惯决定的。不同饮食习惯的个体患大肠癌的危险性也不同，因此肠道菌群及其代谢产生的代谢物是大肠癌发生的直接因素，而饮食习惯和环境是间接因素。28 衰老、长寿和肠道菌群前面已讲过不同年龄人群肠道菌群构成不同，而严梅桢等发现衰老动物肠道内双歧杆菌明显低于正常动物，肠道菌群的调节能力也弱。田爪正气等在长寿的老鼠肠道中发现了与长寿有关的细菌：克雷伯氏菌和乳杆菌。而吕苏成等发现双歧杆菌的存在与多少对寿命的长短及对疾病的抵抗力具有明显影响。保持与增加双歧杆菌的数量将具有抗衰老与抗癌，保持身体健康，延长寿命的作用。29“水土不服”和
14、肠道菌群从一种环境到另一种环境容易“水土不服” ，表现为腹泻、肠炎，少数人甚至有肝肿大或神经根炎症状，这也是肠道菌群不适应新的环境而失调的后果。除了上述疾病和现象与肠道菌群失调有关外，人的精神状态和精神疾病也影响肠道菌群。康白等对 14 例精神分裂症和 8 例狂躁型精神患者检测后发现这些精神病患者都有肠道菌群失调。常见的亚健康状态，如厌食、营养不良、失眠、疲劳、精神萎靡不振也与肠道菌群失调有关，因为长期的肠道菌群失调影响消化和吸收并产生一些有毒物质，必然导致这些问题。3 调整肠道菌群失调的措施肠道菌群失调通常和一些疾病有关，因此要积极治疗原发病，对由于抗生素引起的二重感染时要停用原有的抗生素，
15、针对二重感染的致病菌做药敏试验，选用敏感的抗生素，同时要增强抵抗力。对于菌群失调的调节主要有微生态制剂调节和中药调节。微生态制剂是利用微生物及其代谢产物制成的制剂，从功能上看有 3 种：第 1 种，优势种群制剂，常用的是双歧杆菌和乳酸杆菌制剂：第 2 种，促优势种群生长制剂；第 3 种。优势种群生长的促进物质制剂。后两者都起促进双歧杆菌和(或)乳酸杆菌生长和定植的作用，前一种主要成分为微生物，后一种主要成分为化学物质。近年来许多科学家还发现食源性核苷酸可增加老鼠、猪及婴儿肠道中的双歧杆菌。如母乳喂养的婴儿肠道中的双歧杆菌占优势，因为母乳中核酸的水平比牛乳高数百倍。所以食源性核苷酸也是调整肠道菌群失调的一种有效的成分，具有很大的发展前途。参考文献 略
