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1、1PD1抗体使用的副作用处理-肺炎2015-05-11 来源：生物 315 网特别提醒使用 PD1抗 CA的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺 CA患者，出门的时候最好戴口罩，防止感染。我们总结了 PD1抗体临床试验中肺炎发生的情况和日本的PD1 使用指南中肺炎的发生和处理方法，以及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例4月 19号的新英格兰医学杂志发表的关于使用默克的 PD1抗体 Keytruda治疗非小细胞肺 CA的临床副作用的结果：495 位患者有 18位产生肺炎（3.6%），9 位属于 3-5
2、级的肺炎，其中还有一位比较严重而去世。4月 20号的 JCO发表了 BMS的 PD1抗体 Opdivo针对非小细胞肺 CA的长期临床试验结果：129 位晚期患者中有 4位（3%）发生三级以上肺炎，包括一位 5级肺炎，其中三位最后死亡。14年 12月的Nature发表了罗氏的 PDL1抗体 3280A的临床试验结果：显示在 175位患者（53 位非小细胞肺 CA）中没有 3-5级肺炎副作用的产生。在新英格兰医学杂志上发表的关于 Keytruda和 Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的发生。只有一例是在 2015年 4月 20好发表的BMS的 Opdivo和 CTLA4单抗连用
3、治疗黑色素瘤的患者中出现。关于，为什么 PDL1治疗没有肺炎而 PD1抗体会有肺炎，我们写过一篇文章，提出一个可能的因素-PDL2，地址：http:/ 使用指南对肺炎的描述和处理：以下是翻译的部分日本PD1 使用指南，水平有限。原文：https:/www.opdivo.jp/contents/pdf/open/guide.pdf特别注意的副作用：间质性肺炎、肝功能损害、甲状腺功能损害、Infusion reaction警告1. 本药品，在发生紧急情况时需要在有足够条件的医院和足够有经验的医生指导下处理。只适合被判断适合本药品的症状的病人使用。另外，治疗开始2之前，需对患者或其家人对本药品的有效
4、性及危险性进行充分说明，取得同意后使用。2. 因间质性肺病的出现，直至死亡的病例也有报告的，初期症状（气喘，呼吸困难、咳嗽、疲劳等）的确认及胸部 X线检查等，进行充分观察。另外，被认为异常情况下需终止本药品的治疗，进行肾上腺皮质荷尔蒙剂药的使用等适合的措施（谨慎使用的基本?）、（重要基本注意）、（重大副作用）的参照1 请在发生紧急情况时能在有足够条件的医院，在有足够经验的医生的指导下使用目前本药品在国内使用的经验还十分有限。开始售卖后可能会有因本药品的使用产生未知的副作用的发现的可能性。请在发生请在发生紧急情况时充分的医疗设施保证情况下，由经验丰富的医生处理。2 请适应症的患者使用请慎重选择患
5、者。特别是，对间质性肺疾病的患者和有间质性肺疾病历史的患者， 自身免疫疾病的慢性或复发性自体免疫疾病历史的患者，对药品的使用可否要慎重选择。3 关于有效性和风险性请与患者及其家属进行充分说明并取得使用同意这种药物的投入使用之前，对患者及其家属关于药品有效性和副作用，及副作用的对策进行充分说明。取得同意后开始投入使用。4 肺间质疾病患者请特别注意这种药物的使用后，出现间质性肺疾病，已报告出导致死亡的病例。此外，有间质性肺疾病历史的患者，使用该药肺间质疾病有恶化的危险。用药开始后出现呼吸急促，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状的，胸部X射线检查，血氧饱和度的等监测请去全面观察。如果有任
6、何的异常，及时进行胸部 X线，胸部 CT，检查如血清标志物，如果有必要请与呼吸专科一医生一起进行。如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下，请指导患者立即联系医生。间质性肺疾病有出现导致间质性肺疾病患者死亡的病例。确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部 X线检查，对血氧饱和度 监测等并全面观察。 如确认出现异常，请迅速进行胸片 X线，胸部 CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。 如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。3发生情况由于严重的
7、副作用，在国内期试验中确认一个间质性肺炎案件，发现时间为使用后第 80天。此外，国外在期试验中出现间质性肺疾病的 1例，肺炎有 7例，肺部浸润 2例，间质性肺疾病患是发现在使用后第 82天，肺炎 7例在用药 22-499天内，两例肺浸润的是第 53天和第 220天。什么是间质性肺炎最常见的药物引起的肺损伤是间质性肺炎。一般药物引起的肺损伤的发病机制大多是未知的，基本上被认为是细胞毒性药物导致型肺泡上皮细胞，气道上皮细胞或血管内皮细胞的直接毒性，以及免疫细胞的活化的机制。其临床有如急性间质性肺炎/弥漫性肺损伤的模式和特发性机化性肺炎/机化性肺炎闭塞性细支气管炎的模式，本药使用后表示为间质性肺炎的
8、情况，因为数据的积累不够, 它是未知的.间质性肺炎，在肺的间质中发生特异性炎症，氧气无法进入血液导致低氧血症变得呼吸困难。此外，基质厚度结缔组织的增加，间质变厚变硬，如果发展成广泛的炎症和纤维化，会导致呼吸衰竭有可能导致死亡。风险因素药物性肺损伤，60 多岁的时候，现有的肺部病变（尤其是间质性肺炎），肺手术，呼吸功能下降，供氧，对肺进行放射性照射，多抗肿瘤剂的联合疗法中，将引如肾功能衰竭的存在。主要症状间质性肺炎：发热，干咳，呼吸困难，气短自觉症状会在诊断药物性肺损伤的过程中很重要的。呼吸道症状是指呼吸急促，呼吸困难，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔积液），喘息（呼吸道病变），血痰（肺泡出血）。此外，
9、为了从呼吸道感染和肺水肿的区分需要特别注意3）开始用药后，为了早期发现，顶起进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查。请注意临床表现和自觉症状的表现。如果有任何的异常发现，请立即咨询呼吸器专家。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下请指导患者立即联系医生。对应方法在日本的临床研究中，我们使用下面的方法。如果有必要与呼吸道专家一起会诊，停止用药，采取适当的行动。病例报告这是目前为止，我们知道的唯一的病例报告（原文中还有更多，这四例是关于肺炎的）。病例 14间质性肺炎(Grade2) 病名：恶性黑色素瘤60 岁左右的女性 用量： 2mg/kg并发症：着色性干皮，失眠多梦，眼干天数-201
10、天 肺转移观察1 2mg/kg 开始使用66 2mg/kg(第 4 次 最后一次使用日 )。胸部 X 线检查怀疑有间质性肺炎停止使用80 肺 CT 检查肿瘤评估观察到非典型阴影，疑似间质性肺炎住院治疗。抗生素的点滴给药。对比 4 天前咳嗽并有黄痰，夜间低烧 SpO2 91?92%81 胸部 X 线检查确认有改善倾向。最高体温 38.1 度 SpO 95%284 SpO 90%台前半85 轻度气喘，有微量血痰。 37.9 度。胸部 X 线检查表明左上叶影在一点点扩大。支气管镜检查（80 日的结果），显著肺组织有机纤维化，停止抗生素。88 吸氧 2L89 37.8 度。肺阴影胸部 X 线检查，确认
11、肺阴影范围进一步过大的趋势，泼尼松龙为 20mg/天用药开始 SpO2 93?97%90 降温至 36 度 SpO 95?97%292 胸部 X 线检查确认肺阴影有改善倾向 氧气减少 1L100 胸部 X 线检查确认肺阴影改善保持 第二天出院115 胸部 X 射线检查肺部阴影改善至只剩一点点。泼尼松龙减为 10mg/天 （然后逐渐减小）。143 胸部 X 线检查肺部阴影基本消失 泼尼松龙停止178 胸部 X 线检查确认右肺阴影增强，痰也增加，开始使用干扰素 。第二天早上，37.8 度的高温。180 胸部 CT 检查，纤维支气管镜检查，住院治疗。泼尼松龙 20 毫克/天，抗生素开始。181 退烧
12、。痰是几乎没有，不承认劳作时呼吸困难。血氧饱和度 98183 BAl 观测确认淋巴细胞占优势，停止使用抗生素，复发药物性肺炎。185 有改善倾向出院199 胸部 X 线检查肺炎有改善倾向，确认肺炎像消失和无复发可能. 逐渐减少泼尼松龙第 227 天停止使用。 恢复5病例 2肺炎（Grade4） 病名：非小细泡肺 CA（非扁平上皮 CA）60 岁左右 男性 用量 1mg/kg天数1 1mg/kg 开始使用17 使用 1mg/kg （第二次使用 最后一天使用日，停止使用18 胸部 X 光检查它弥漫性浸润22 CT 检查间质浸润和双边的肺泡浸润，确诊为肺炎（四级）。经验性抗生素治疗法开始。23 甲泼
13、尼龙 1g/日开始使用26 使用英利昔单抗 1 次，甲泼尼龙减至 500 毫克/天。29 支气管活检出丝状真菌，判断为败血症。肺的临床状态被认为没有改善。抗生素（广谱）开始用药。30 因心肺停止至死亡病例 3肺炎（Grade 3） 病名：结肠直肠 CA50 岁左右 男性 用量： 10mg/kg天数1 10mg/kg 开始使用85 10mg/kg 使用（第 7 次 最后一次使用日），停止使用89 胸部 X 线检查左侧肺浸润91 诊断为肺炎（Grade 3）92 开始使用抗生素99 CT 检查双边间质增厚和磨砂玻璃阴影，伴随斑状基地入侵阴影。甲泼尼龙 500mg 至第 101 天102 强的松 6
14、0 毫克开始使用103 急性呼吸窘迫综合征诊断（4 级）。强的松使用后甲泼尼龙更改为500mg/日,到第 113 天（之后逐渐减少）106 霉酚酸酯 2g /日至第 120 天109 英利昔单抗使用118 痰培养肠球菌 Rafinosasu 阳性。124 血培养中革兰氏阳性肠球菌（万古霉素耐药）阳性，诊断患有败血症。6125 使用氢化可的松 100 毫克126 使用氢化可的松 100 毫克 因败血症死亡病例 4（海外试验）肺炎 （Grade 4 ） 病名：非小细泡肺 CA（非扁平上皮 CA）40 岁左右 女性 用量： 1mg/kg天数1 天 1mg/kg 开始使用14 1mg/kg （第 2
15、次 最后使用日），停止使用29 X 线和 CT 检查诊断肺炎（grade 4） 甲泼尼龙 50 毫克一天 3 次，两天静脉注射.使用强的松 60 毫克( 根据症状减少使用 )36 CT 检查肺炎有改善37 开始使用厄洛替尼57 开始使用 （ vinorelbine？）64 由于呼吸加重的气短，停止使用66 由于呼吸加重，停止使用厄洛替尼86 CT 检查诊断为肺炎（ grade 4） 甲泼尼龙 50mg 一天 3 次，开始使用抗生素89 使用英利昔单抗112 强的松逐渐减少120 由于肺炎和非小细胞肺 CA 导致呼吸衰竭死亡总结：对于非小细胞肺 CA 患者和其他 CA 症有肺转移的患者，在使用P
16、D1 抗体治疗的过程中请一定注意监控可能发生的肺炎副作用，肺炎发生的时间跨度可能是 22-499 天；患者出门也一定注意尽可能戴口罩防止感染；一旦有可疑现象请参考处理方法和病例中的用药参考，和呼吸科专家一起商量对策。另外，我们再次提醒，移植患者和自身免疫病患者慎重选择 PD1 抗 CA。7关于 PD-1 抗体使用过程中跟副作用有关的重要问题PD-1抗体可以和地塞米松一块打吗?听闻国内有医生推荐在打 PD-1之前可以小剂量注射地塞米松(5mg)来防止输注反应或者 PD-1的副作用。小编对这种做法不是很明白，医生可能是把 PD-1抗体当做化疗药使用了。铂类和紫杉醇的化疗会引起明显的副作用，比如恶心反胃等等，提前使用地塞米松可以一定程度减轻这种副作用。但是，PD-1 不是
