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1、以下内容转载医学教育网（）（一）治疗血栓栓塞性疾病是当前危害人类健康，导致病死率最高的原因之一，如心肌梗死、脑血栓形成、深静脉血栓形成、脑栓塞、肺栓塞等。此外，血栓形成是许多疾病发病机制中涉及的一种重要病理过程。因此，预防血栓形成，治疗血栓形成，将已形成的血栓溶解，已成为当前临床上重要的防治方法。其中，抗凝治疗是首要的方法。1.抗凝疗法（1）肝素：肝素是常用的抗凝剂，是一种高度硫酸化的葡萄糖胺聚糖。肝素广泛存在于哺乳动物的组织中，肥大细胞是其主要的产生部位。药用肝素的主要来源是牛肺及猪肠黏膜。临床上用的肝素称为未经级分的肝素（unfraction heparin，UFH） ，因它是由相对分子质
2、量不一的成分所组成的混合物，相对分子量介于 0.3 万3 万，也称为标准肝素（SH） ，药物名称为肝素钠。肝素的作用：A.抗凝作用：肝素能延缓和阻止纤维蛋白形成。a.抗凝血酶作用：肝素需要有辅因子才能发挥抗凝作用，最重要的辅因子是抗凝血酶（AT- ） 。肝素与 AT-的赖氨酸反应中心结合，使其构形改变，精氨酸反应中心易与凝血酶的丝氨酸活性中心结合，将凝血酶灭活。形成的 AT-肝素-凝血酶复合物上的肝素可以脱落，再被利用。b.中和活化的因子a、 a、a. B.其他作用：促纤维蛋白溶解作用、降低血黏度、抑制补体激活等。药代动力学：一次静脉注射肝素通过饱和清除机制，在血浆中起始有一快速消失期，然后逐
3、步升高，平均半衰期为 60min，一次大量注射，肝素有立即抗凝作用，根据不同剂量，这种抗凝作用可持续 2 6h.皮下注射 5000U/12h，其生物效应只有 20%30%，若将剂量增高到 1.75 万 U/12h，则其作用可达 90%，注射后 34h 血浆肝素浓度达高峰，作用可维持 12h.适应证： A.防栓：a.预防外科大手术后，尤其是腹部和下肢骨科手术后需要长期卧床、循环障碍、容易并发下肢静脉血栓形成或有血栓前状态的患者。b.体外循环、心脏直视手术、人工肾血液透析防止血液凝固。B.治栓静脉、动脉血栓形成，肺血栓栓塞症急性发作时，弥散性血管内凝血，急进性肾小球肾炎等。禁忌证：脑外科手术、活动
4、性溃疡病，严重高血压，脑出血，出血性疾病，严重心、肾、肝功能不全，恶病质，妊娠，产后，活动性肺结核，细菌性心内膜炎。用法和剂量：A.中小剂量：成人 1 万1.5 万 U/d，每次 5000U，每 812 小时 1 次，皮下注射。腹部、妇产科、骨外科、胸外科手术后应用小剂量肝素，术后静脉血栓形成并发症明显减少。一般在术前 2h 注射。B.标准剂量：适用于活动的深静脉血栓形成、肺梗死。每 48 小时静脉注射 0.5万1 万 U，或首次 0.5 万1 万 U，静脉注射，以后每 24 小时 500600U/kg，静脉滴注，血浆肝素水平需达 0.20.4U/ml. C.极大剂量：主要用于治疗急性大块肺梗
5、死，且只用于起病后 24h 内，成人剂量可达 6 万 U/d，分次每 46 小时注射 1 次，2448h 后减量。以下内容转载医学教育网（）D.血透疗法时肝素抗凝：首次用量 5080U/kg，透析开始前 10min 1 次静脉注射，以后 5001000U/h ，从动脉端注入。疗程：一般不宜过长。预防用肝素 57d.如需要长期抗凝预防，宜过渡到口服抗凝药或使用低分子量肝素。监测方法：为了避免用肝素过量引起的出血并发症，应定时测定下列指标之一。A.凝血时间（试管法）：使凝血时间保持在正常的 1 倍，即 1624min. B.活化的部分凝血活酶时间（APTT）：不应超过正常的 1.52.5 倍。正常
6、为 3243s. C.抗因子a 试验（Heptest）：需较正常延长 4.5 倍。不良反应：A.变态反应：表现为轻度支气管痉挛、流泪、荨麻疹、鼻炎等。一般是由于肝素制剂不纯所致。应用纯化的制剂，发生率1%. B.出血：发生率 8%33%不等。轻者黏膜渗血，重则可引起颅内、胸腔内、胃肠道和泌尿道出血。髂腰肌、腹直肌或腹膜后也可出血。出血的原因除与剂量过大有关外，其他因素如老年、心衰、肝功能障碍等。C.血小板减少：可分为两类：a. 一过性血小板减少，可能是肝素引起血小板一过性聚集，停滞在某些区域。血小板中度减少，常在数小时内恢复到原来水平。b.持久性血小板减少。可以中度减少，发生在使用肝素 57
7、天后，血小板降至原水平的 40%左右。停药后 15天，可以恢复正常。另一种血小板严重减少，伴血栓形成，发生率 0.4%0.5%. 动脉血栓栓塞多于静脉血栓形成。常累及肢端和脑血管，病死率可达 25%.停药后可以恢复。D.其他：骨质疏松、阴茎异常勃起、血浆 AT-下降等。（2）低分子肝素：目前由不同厂商和不同方法制备的低分子量肝素至少有 10 种以上。药理作用：各种低分子量肝素的结构、电荷密度、去硫酸，与 AT-、HC- 、纤维蛋白、血小板因子、富含组氨酸糖蛋白结合以及被鱼精蛋白中和的作用不尽相同。但它们的共同作用特点是：A.抗因子a 的作用强于抗凝血酶； B.皮下注射有效性达80%100% ；
8、C.34h 血中浓度可达高峰，生物作用半衰期 35h. 适应证：基本上同UFH，主要用于预防外科手术后静脉血栓形成。也可用于预防血透、溶栓疗法后再闭塞，血管成形术、心血管、房颤等引起的血管闭塞。用法和剂量：每天只需皮下注射 1 次。根据并发血栓形成的危险程度，预防用药，替地肝素（tedelparin）的剂量为 25005000U/d ，那屈肝素钙（弗希肝素）为40 60U/（kg.d） ，依诺肝素钠 2040mg/d.治疗用量，三者分别为每 12 小时 100U/kg，100U/kg，1mg/kg.效果：普外和髋关节手术后深静脉血栓形成发生率低分子量肝素较 UFH 为低。从 UFH 的 2.7
9、%42%，降至 2.8%30%，但也有相反的报道。最大优点是只要每天皮下注射 1 次。监测方法：抗因子a 试验（Heptest）检测抗 X a 活性。正常毛细血管血凝固时间以下内容转载医学教育网（）为 7.715.7 s （10.41.3） s.一般须将 Heptest 延长至正常的 45 倍，可达到治疗效果。（3）非肝素糖胺聚糖类抗凝剂： 低分子量类肝素 氨基葡聚糖（danaparoid，orgaran）：预防外科手术后血栓形成，剂量 1000U 静脉注射，继而皮下注射 750U，2 次/d，14 天为 1 个疗程。海参制剂：A.刺参酸性黏多糖：抗凝作用不依赖 AT-。治疗深静脉血栓、弥散性
10、血管内凝血、肾小球疾病，有效率 82.6%.剂量 2040mg，肌内注射，每 812 小时 1 次，疗程随病情和效果而定。B.玉足海参酸性黏多糖：用于治疗陈旧性心肌梗死、脑血栓形成恢复期，服用后APIT、PT、TT 延长，剂量为每次 2040mg ，口服。剂量过大（100mg/次） ，长期服用，可引起肝、肾损害。（4）香豆素和茚二酮类抗凝剂：因口服给药，又名口服抗凝剂，其中常用的有双香豆素（dicoumarol） 、双香豆乙酯（双香豆素乙酯；新双香豆素） 、环香豆素（eyeloeoumarol） 、华法林（warfarin，苄丙酮香豆素钠） 、醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）
11、。药理作用：口服抗凝剂的主要作用是抑制肝脏合成具有活性的凝血因子凝血酶原、因子、，抗凝因子-蛋白 C（PC ） ，蛋白 S（PS）和其他蛋白质（蛋白 Z 及骨钙素 ostenocalcin） 。当这些蛋白质在肝细胞的核蛋白体内合成时，还是一些前体，这些前体必须通过 N 端的谷氨酸羧基化，才具有生物活性。谷氨酰残基羧基化时，需要 C02、O2 及依赖于维生素 K 的羧基化酶。维生素 K 必须从还原的维生素 K（KHz ）在微粒体内的环氧酶作用下转化为环氧维生素 K（KO） 。肝的微粒体内有两种环氧维生素 K 还原酶（二硫连锁维生素 K 环氧酶还原酶，二硫连锁维生素 K 醌还原酶） ，这两种还原酶
12、将 KO 还原为 KH2，使其再参与依赖维生素 K 蛋白谷氨酰残基的羧基化。香豆素类抗凝剂的作用，是抑制这些还原酶，使 KO 不能还原，阻断了维生素 K 的再循环。羧基化酶的活性因而受到阻遏，使谷氨酸的羧基化发生障碍，不能形成有活性的依赖维生素 K 蛋白质。剂量及用法：目前国内常用的口服抗凝剂有华法林及醋硝香豆素。华法林半衰期30 50h，个体差异大，起效较慢，故开始治疗的 45 天，需要使用肝素，剂量一般开始为 5mg，以后根据最佳 PT 延长时间或 INR（国际标化比率） ，调整剂量，维持量一般为2mg.若华法林剂量超过 1520mg/d 才能达到要求的 INR 值，应考虑华法林耐药，改用
13、其他口服抗凝剂或其他抗凝疗法，如低分子量肝素。醋硝香豆素作用速度与华法林相近。半衰期短，510h ，平均 8h.剂量从 410mg，开始，维持量 24mg.指征：A.预防手术后深静脉血栓形成；B.预防来自心脏血栓引起的动脉栓塞；C.需要长期抗凝疗法。血活酶试剂都应该标明 ICI 值，使不同的凝血活酶之间可以比较。ICI 范围欧洲 1.01.2.北美洲为1.8 2.8.每一种疾病要求达到的 INR 值不同。例如预防高危术后发生静脉血栓形成，INR 只需要 1.52.5.治疗静脉血栓形成 INR 需达 2.02.5.影响口服抗凝剂的因素：A.止凝血功能：凝血因子先天性或获得性减少、血小板减少或功能
14、缺陷（遗传性或药物引起的） ，如阿司匹林、水杨酸、保泰松等。B.药物因素：有的药物可增强口服抗凝剂的抗凝作用，如减少维生素 K 吸收的药物以下内容转载医学教育网（）（四环素、头孢菌素） ；抑制口服抗凝剂在体内的分解和清除，如磺吡酮、抗菌增效剂甲氧苄啶，影响维生素 K 氧化还原循环，如头孢菌素等。其他如异烟肼、睾酮、酮康唑、依他尼酸、苯磺丁脲等药物。另有一些药物可减弱口服抗凝的作用，如巴比妥类、利福平，因这些药物可诱导肝内氧化酶活性。甲状腺素可使口服抗凝剂代谢加快。C.疾病因素：高热可加快其代谢。（4）抗凝血酶（AT-）：AT-是人体内重要的生理性抗凝因子，现已提纯制成浓缩剂，58U/mg 蛋白
15、质。AT-的使用指征是：遗传性 AT-缺陷；外科手术或分娩后预防血栓形成；获得性 AT-减少；弥散性血管内凝血。 AT-的血浆水平应提高到正常的 120%，然后使其保持在 80%左右。AT-与肝素合用，预防髋、膝关节手术后静脉血栓形成，有良好效果。（5）水蛭素：天然水蛭素是从药用水蛭中提取，由 6566 个氨基酸组成。人工水蛭素由生物重组技术和人工合成制备。人工合成的水蛭素（hirulog）用于急性心肌梗死溶栓疗法后预防冠状动脉再闭塞。Hirulog 的剂量为 0.5mg/（kg.h） ，共 12h，继而 0.1 mg/（kg.h ） ，共 12h.重组水蛭素 0.10.15mg/kg 与阿替
16、普酶（t-PA ）合用，或首次0.6mg/kg，以后 0.2mg/（kg.h） ，维持 72h，水蛭素是针对凝血酶的抗凝剂，有开发和应用的广阔前景。2.溶栓治疗 血栓栓塞性疾病是危害健康的常见疾病之一，其最有效的治疗手段就是溶栓治疗。血栓溶解药应用于已形成的血栓，利用纤溶激活物使纤溶酶原转变为纤溶酶，使血栓及时溶解，恢复局部的血循环，改善被血栓波及的组织器官的功能。大量资料表明，血栓形成后，能够自溶的仅占 30%，持续存在不再发展的约占 50%.因而溶栓疗法在血栓栓塞性疾病中，治疗越早，疗效越好，特别是与生命有关的重要器官如脑、心、肾脏功能的及早恢复，更有重大的临床意义。目前临床上使用的溶栓药物多为纤溶酶原激活剂，随着体内纤维蛋白溶解基础
