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1、尼莫地平注射剂目录尼莫地平的药理作用 .错误！未定义书签。尼莫地平注射乳剂的制备 .3处方 .3制剂工艺及流程 .3尼莫地平注射乳剂的制备方法 .3质量评价 .3pH 测定 .3颜色 .3有关物质检查 .3尼莫地平注射乳剂渗透性的测定 .3尼莫地平注射乳剂物理稳定性的测定 .3含量测定 .3照高效液相色谱法（附录 V D）测定。 .3药代动力学 .3吸收 .3尼莫地平的药理作用尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理特性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可拮抗K+、 5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2 、DGF2a
2、和蛛网膜下腔出血所致脑血管痉周围血管扩张细节图挛。有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。尼莫地平注射乳剂的制备处方50 mLZ25 mg 规格的处方如下表成分 规格尼莫地平 /g 0.025蛋黄卵磷脂 /g 0.6甘油 1.25大豆油 /g 2.5油酸 /g 0.02泊洛沙姆 188/ g 0.6加注射用水 至 50 mL蛋黄卵磷脂乳化剂：卵磷脂功能的主要成分 磷脂酰胆碱（肥碱的有机形式） ，在蛋黄卵磷脂中的含量比大豆卵磷脂高 3 倍。同时，由于蛋黄卵磷脂的产品纯度高，氧化稳定性较大豆卵磷脂好甘油 潜溶剂油酸 稳定剂泊洛沙姆 增溶剂制剂工艺及流程 制备工艺水相制备 量取 70 mL 注射
3、用水， 加 1.2%泊洛沙姆、2.25%甘油，加热搅拌使之澄清，继续加热、搅拌使温度达到 70 C 并保持恒定。油相制备 称(量) 取乳化剂蛋黄卵磷脂、尼莫地平，然后加精制大豆油、油酸，加热搅拌使温度达到 70 C 并保持恒定。乳化 恒温下将油相缓慢滴加到水相并同时搅拌， 滴加完毕后加同温的蒸馏水定容， 继续搅拌约 5 min 得初乳。匀化 初乳过 0.80 Um 滤膜后， 过高压均质机。 过 0.22 Um 滤膜，然后灌装、充氮气、封口、灭茵得终乳。尼莫地平注射乳剂的制备方法是尼莫地平溶于大豆油中，再加入少量油酸，制成油相；将蛋黄磷脂和甘油及泊洛沙姆溶于注射用水中，加热，搅拌，制成水相；将水
4、相和油相分别加热到 50-90 C，然后将油相滴入水相中，在高速搅拌机中分散、乳化，制成初乳，再经高压均质机高压乳化，最后灌装、充氮气、封口、灭茵得终乳。质量评价pH 测定pH 值 应为 5.5-7.5（附录 H）颜色取本品，依法检查（附录 A 第一法） ，与黄绿色 2 号标准比色液比较，不得更深。有关物质检查避光操作。精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每 1ml 中约含 0.2mg 的溶液，作为供试品溶液。另取杂质（同尼莫地平有关物质项下）对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 20g 的溶液，精密量取 5ml，置 100ml 量瓶中，精密加入供试品溶液 1ml，
5、用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照尼莫地平有关物质项下的方法测定。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除相对保留时间小于 0.45 的色谱峰不计外，如有与杂质保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过尼莫地平标示量的0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积（1.0% ） ，各杂质峰面积（杂质峰面积乘以 1.78）的和不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积的 2 倍（2.0% ） 。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积 0.02 倍的色谱峰可忽略不计。尼莫地平注射乳剂渗透性的测定人体红细胞在低渗环境中易发生溶血，故注射制剂要求渗透压等于或偏高于人体血浆的渗透压。用渗透平
6、衡法测定了尼莫地平的渗透压。方法：将浸泡后的半透膜固定于渗透压计两侧不锈钢板圆孔处，将待测液注满渗透压计，关闭活塞，然后将其放入装有参比液 （ 5.0%葡萄糖注射液）的玻璃缸中。 整个体系于恒温水浴 （ 37 1 C）中静置 48 h，使其充分平衡，应用读数显微镜读取并记录平衡时测试管与参比管的上液面高度， 按 T =267+ （ h - h 0 ） dg /(13319.3)计算待测液的渗透压。 H 、 h 0 分别为参比毛细管和待测毛细管上端液面高； d 为测试温度下待测液的密度； g 为重力加速度；287 为等渗液的毫渗数；19.3 为汞的密度；133 为毫米汞柱与帕斯卡换算的换算系数。
7、由测得的尼莫地平注射乳剂及其稀释液（ 用 5.0%葡萄糖注射液 125 稀释）的渗透压值可见，无论原乳液还是其稀释液均为等渗或接近等渗的液体。尼莫地平注射乳剂物理稳定性的测定乳剂的物理稳定性变化表现为分层、析油、破乳等现象，将乳剂在一定转速下离心一段时间，对乳剂的影响相当于自然静置较长时间对其产生的影响，因此用离心法分光法 3 测得的稳定性参数 KE 可作为评价物理稳定性的一个指标。方法： 取新制备的乳剂 1 mL 于特制离心管中离心 10 min(4 000 r/min)。 取离心前的乳剂及离心后的下层液各 0.1 mL ，分别加水稀释到 5 mL，以水为空白，于 500 nm 处测定其吸收
8、度值 （ 乳剂离心前后测得的吸收度分别为了 A 0 、 A ） ，计算稳定性参数 KE 即离心前后吸收度 A 0 、 A 的百分变化率。 KE 表达式为 KE =（ A 0 - A ）/ A 0 100%， KE 值越小，乳剂越稳定。含量测定照高效液相色谱法（附录 V D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水（35 3827）为流动相；检测波长为 235nm。理论板数按尼莫地平峰计算不低于 8000，尼莫地平峰相邻的杂质峰分离度应符合要求。测定法 避光操作。精密量取本品 5ml，置 50ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取 10l，注入液
9、相色谱仪，记录色谱图；另取尼莫地平对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 20g 的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。药代动力学吸收口服给药几乎全部吸收，服药 10-15 分钟后在血浆中能检测到活性成分及首过效应代谢产物。多次给药（每日 3 次，每次 30 毫克），老年个体服药 0.6-1.6 小时后血药浓度达峰值：7.3-43.2ng/ml。单剂量 30 毫克和 60 毫克给药在年轻受试者中平均血药浓度分别为168ng/ml 和 3112ng/ml。在最高剂量 90 毫克以下，血药浓度峰值和曲线下面积与剂量增加成正比。注射给药后的分布容积（Vss，二室模型）
10、为 0.9-1.6l/kg 体重。总清除率（全身）为 0.6-1.9l/h/kg。蛋白结合率及分布尼莫地平与血浆蛋白结合率为 97-99%。动物实验表明能通过胎盘屏障，人体分布与此类似，但未经实验证实。尼莫地平及其代谢产物在大鼠乳汁中浓度比在母体血浆中高，药物原型在人乳中浓度与母体血浆中相同。口服或静脉给药在脑脊液中能检测到的浓度为血浆中浓度的 0.5%，与在血浆中游离浓度大致相同。代谢、消除和排泄尼莫地平通过细胞色素 P450 3A4 系统代谢消除，主要通过双氢吡啶环脱氢和氧合代谢进行。血浆中的代谢产物的残留作用对治疗几乎无影响。肝脏中酶的诱导或抑制作用不明确。人体中代谢产物 50%从肾脏排泄，30%从胆汁排泄。消除动力学为线性，尼莫地平半衰期为 1.1-1.7 小时，终末半衰期 5-10 小时对说明书中建立的给药间隔无参考意义。在静脉给药 0.015mg/kg 1 小时后（24 例老年志愿者），口服尼莫地平片 30 毫克，平均血药浓度上升。生物利用度由于首过效应，尼莫地平的绝对生物利用度为 5-15%。
