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1、Comment w1: 101ti谢沐风老师关于溶出问题汇总（2008.12 2010.12）1问题一：我的第一个仿制药属于小肠局部给药的降糖类药物，主药易溶于水，中性，且规格小于 1mg/片。参比制剂国家标准中溶出度测定时采用 pH5.8 磷酸缓冲液 100ml 小杯法，转速为 40 转每分钟，30 分钟溶出不得低于 80%。参比制剂经测定在水、pH5.8 磷酸缓冲液和 0.1N 盐酸液中 15 分钟时溶出度为 60%70%，不符合免做溶出曲线的条件（15 分钟溶出度必须大于85%） 。自制品在相同条件下 5 分钟溶出 60%、15 分钟溶出达 90%，比参比制剂溶出速度快很多，按照质量等同
2、的原则，曲线必须与参比制剂一致，但是从药物作用机制来分析，本品通过抑制小肠 -糖苷酶，延缓糖尿病患者餐后葡萄糖吸收，从而预防餐后血糖升高，餐前服药时，应该是药物溶出越快起效越早，越有利于控制餐后血糖啊！请问在这种情况下是否必须比较参比制剂与自制品溶出曲线的一致性（f2）？另外本品用 0.1N 盐酸液溶出时采用参比制剂国家标准中溶出度检测方法检测时（荧光衍生-HPLC 法）发现参比制剂和自制品的 HPLC 图谱中峰型很差，且结果波动特别大，请问一定要自己重新摸索检测方法绘制参比制剂和自制品的溶出曲线进行相似性比较吗？我们在试验研究过程中发现，峰型方面要求流动相和溶出液的pH 值必须在 5.8 以
3、上，每次配制流动相和溶出液时先按照药典标准方法配制，然后测定实际pH，如果低于 5.8，则继续用磷酸氢二钾将 pH 值调至 5.8 以上，否则检测结果波动很大，无法进行统计，请问这种情况下必须做 0.1N 盐酸也的溶出曲线吗？【建议】 尽可能进行多介质比较。如在某一介质中，参比制剂 RSD 较大，建议测定样品数增至 12 个单位。不建议省略掉某一介质的研究！问题二：我的第二个仿制药主药为碱性药物，在冷水中难溶，热水中微溶，0.1N 盐酸液中易溶，口服生物利用度大于 90%。该药在美国 FDA 药审中心口服固体制剂溶出曲线数据库中已有收载，其公布的法定溶出方法为桨法，pH6.8 磷酸缓冲液 10
4、00ml，50 转/分钟，溶出曲线取样时间点为 10min、 20mi、30min、45min。经检测其市售参比制剂，发现参比制剂在水、 pH6.8磷酸缓冲液两种溶出介质中 15 分钟即可溶出 100%，而在 0.1N 盐酸液中测定时发现溶出 15分钟时 6 片平均溶出度约 70%左右，且波动范围 60%80%，反复测试三次均是同样情况。从 HPLC 图谱中看，用水和 pH6.8 磷酸缓冲液测定时 HPLC 图谱主峰锐利，且为单峰，当改用 0.1N 盐酸液时主峰峰宽加大，主峰面积变小，且在主峰前面新出现一杂峰。从药片在溶出杯中测溶出时的崩散情况来看，无论是水、pH6.8 磷酸缓冲液还是 0.1
5、N 盐酸液，均能在5min 左右完全崩散，参比制剂和自制品情况相同。请问谢沐风老师，这种情况下还需要做不同溶出介质中的溶出曲线比较吗？是否可以仅测定在水和 pH6.8 磷酸缓冲液中 15 分钟溶出度超过 85%即可？是否需要摸索检测方法做 0.1N 盐酸液中的溶出曲线相似性比较？如果做水和 pH6.8 磷酸缓冲液中的溶出曲线比较，由于本品溶出速度很快，取样点该怎么设定，必须要1min、2min 、3min 、4min 、5min、8min、10min、15min、30min、45min 取样吗？【建议】我文章已有详尽描述：原研品在不同介质中的溶出行为有时会差异很大，仿制时以介质为基准、依次进行
6、比较即可。如主成分在某介质中不稳定、定量降解成某一杂质，建议通过液质联用仪测得降解产物结构式、知晓主成分降解路径后，设法得到该杂质的纯品，然后计算出其峰面积与主成分峰面积间的响应因子。 计算溶出度时，将该杂质峰面积换算成主成分峰面积后再与主成分峰面积加和计算，即可。2问题三：1.滤膜的选择由于是纳米制剂，所以我个人认为，普通的滤膜（0.22、0.45 等）不能满足纳米制剂测定的需要，而应该选择用 0.1 微米或者甚至更小的滤膜。但是现在市售的滤膜有多种材质，如混合纤维膜、聚醚砜膜、尼龙膜等，不同的材质对药物的吸附会有不同的影响，我知道现在溶出基本上都用混合纤维素膜，但是考虑到经济上的问题，我个
7、人想采用聚醚砜膜进行测定，不知可否2.关于流通池流通池法现在为美国药典第四法，现在商品化的流通池也基本上为欧美产，价格不菲，您是否听说我国现在有没有商品化的流通池【建议】问题(1)：鉴于滤膜过滤带来诸多问题，建议不过滤，采用离心方式，取上清液测定。药典附录不是强制性规定，根据药品具体情况是完全可以更改的！问题(2)：美国药典第四法装置目前没有国产化，亦不建议采用，因为通用性不强。建议采用改装的第二法即可。问题四：1. 在 15min 内容出的药物必须要做容出曲线嘛？我用的是液相测容出，做容出曲线，工作量是相当的大。这不是主要的，主要的就是对快速容出制剂做容出曲线意义何在？2. 在溶出介质的选择
8、时，我们都习惯选择水、0.1mol/l 盐酸，ph4.5 的醋酸和 ph6.8 的磷酸缓冲液。但如果制剂在 0.1mol/l 盐酸酸性条件下很容易分解，参比制剂在 0.1mol/l 盐酸酸性条件下也分解，那我还需要对酸性介质进行研究嘛？做容出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？3. 溶出度研究，药典规定的是 6 粒，而现在很多文献上都提出 12 粒的做法。那要是做 6 粒会不会不行呢？【建议】很高兴看到您的提问，我亦按照您的顺序逐一作答：(1) 是的。但仅做 5、10、15 和 30 分钟即可，因 15 分钟和 30 分钟已至平台区。(2) HPLC 法测定溶出
9、曲线看似工作量巨大，实际上如您有自动进样，则是事半功倍之举。(3) 测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率） ，酌情考虑溶出曲线测定办法：立即进样、或是使其全部转变成降解产物后再行测定；或是测定溶出杯中残留颗粒中的主成分含量，进而间接推导出主成分释放量，等等方法。不建议不测定！(4) 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析 ”和“肢解”固体制剂内在品质！(5) 众多法规上均要求做 12 粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。而就目前国内实际生产情况
10、，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用 6 片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。问题五：只是我还是有些疑惑。因为是现场核查的老师指出我同事的累积溶出度计算公式是错的，他的观点和您是一样的，但当时这位老师也没说清楚为什么是错的。而我后来也推导了一下两个公3式，我觉得两个公式都有道理呀，只是思考角度不同罢了！您的公式是在当前时间点的溶出基础上加上前几个时间点的溶出量；而我同事的思考方式是：他认为随着取样时间点的增加，而溶质理论量（即标示量 L）是不断减少的。而这两种公式做出来曲线的趋势基本是一致的。我迫切的想知道：如果我同事的公式是错的，那究竟不妥在那里？而您的公式的优势又体现在什么地方呢？
11、【建议】溶出曲线测定时的操作分为两种方式，一种是取 10ml，立即补 10ml，此方式计算较为简便，如我公式所列；另一种是不补介质，此时杯中体积逐渐减小，则计算较为繁琐（我在溶出度系列文章中亦有，您可自行设计实际数字带入计算） 。由此，想必您可推算出自行设计公式的正确性了吧！问题六：经验甚乏的我今日有幸接触一个 1.1 类药物的制剂工作，此化合物在甲酸中易溶，冰醋酸中溶解，在甲醇中略溶，在乙酸酐，无水乙醇，水，0.1mol/L 盐酸以及 0.1%1.0%的 SDS 溶液中均几乎不溶。请问谢老师，对于一类新药的溶出实验方法该如何展开，溶出介质的选择需要基于什么实验依据，体内需要同时进行什么实验呢
12、？本人才疏学浅，提出的无知问题请老师见谅。【建议】药品作为高科技产品的核心，就是制剂，即生物利用度。能引起您的共鸣，本人亦深感欣慰与喜悦。对于您现今研究的新化合物情况，本人感触如下：(1) 众多同仁在研的怎么都是“ 比石头还硬”的新化合物？也许容易开发的都被人研制了？真是苦了你们这些药剂研发人员，呵呵(2) 此类药物，虽具有药理活性，但它的性质决定了依靠目前的制剂手段，尚无法开发出具有满意生物利用度的药物（从体外 1%表面活性剂浓度都几乎无溶出、可窥测出！） ，故建议修饰其结构式，增加亲水基团、改善水溶性，使其能够满足目前制剂水平后再行研发。目前，国际上就有专门此类研究，对具有药理活性的新结构
13、式从亲水性、渗透性等性能参数上予以分析，评判是否具有开发成制剂的可能性。如无、决不盲动！(3) 如“偏向虎山行 ”，体外溶出势必加有机溶剂。申报至 CDE，恐难以解释和通过。(4) 您在研的，该不是国外已淘汰的新化合物吧！以上拙见请斟酌定夺！4问题七：只是我们这个药我上次也给您提过，在 ph4.5 溶解度只有 0.5ug/ml 都不到，更不用说水和6.8。在质量标准研究过程中，转速 120 在 ph4.5 中 90 分也不到 20%。估计 240 分钟也很难达到要求，这个化合物非常依赖 ph。多种溶出介质可否就选用已定的盐酸和增加 sds 溶液？其他 ph 缓冲溶液真得很难达到要求。还有请教谢
14、老师，补文中所谓积累临床研究用各批次样品的溶出数据，那稳定性也要按照这个做么？还是稳定性样品可以仅用单点法测定？【建议】鉴于最终时间点溶出量甚少、无法比较的情况，建议介质中添加表面活性剂，浓度摸索依最终时间点溶出量达 85%为止。稳定性考核样品无需采用溶出曲线，仅按质量标准测定皆可。但建议在最后一个时间点（如长期稳定性考核 6 个月）增加与 0 天样品的溶出曲线比对试验（本人在日进修时、了解到日本仿制药申报研究就有此项要求） ，以对药品内在品质的一个深入洞察与评价。问题八：我们申报的一个 1 类新药补充意见下来了，关于溶出度后续请注意积累临床研究用各批次样品的溶出数据（建议多种介质测定每批样品
15、的溶出曲线）请教谢老师，这指的是什么意思，是以后我们临床研究用各批次样品每批都要用溶出曲线来测定？ 不能用单点法了么？多个溶出介质，是指的是常规 4 个缓冲液么？我们申报资料上用了 4 种不同的缓冲液介质，但是除了盐酸，其余都 在 60 分钟溶出不到 50%，有必要今后每批样品都作一次溶出曲线么？【建议】你好！很高兴看到你提出的这样一个实战例子。从发补要求来看，CDE 老师们愈发重视溶出度研究，这是好事。想必其出发点为：由于你所研制的为创新药，生产工艺与制剂规模均在不断完善与成熟中，为更好辨明产品内在品质的稳定性与均一性，如仅采用质量标准中的常规检测方法将无法准确表达（如含量均匀度、片重差异、
16、单点溶出度测定等） 。故建议通过体外多条溶出曲线的测定，通过在多种溶出介质中溶出行为的均一性来证实多批次样品的均一性，才更有说服力与科学性。所以，建议你遵照 CDE 的意见进行。至于 60 分钟溶出不到 50%溶出量的介质，可增加至 240 分钟予以观测。5问题九：对于累积溶出量计算公式很感兴趣。【建议】问题十：对于“溶出度介质的选用” 很感兴趣，请问：我现在做的是一个复方制剂，其中一个是酸性药物（酸度 4.5-6.0） ，另一个是药物酸碱度 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？【建议】你好！很高兴看到你的提问。建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测“（溶出介质）pH 值-溶解度曲线图”在纵坐标 4.58.0 间的情况（是否较为“陡峭” ） 。(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在 4.58.0 间，每隔0.5 间隔” 的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。问题十一：1
