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1、药物的非胃肠道吸收一、注射给药(一）给药部位与吸收途径口服不吸收、在胃肠道降解、首过效应大、 胃肠道刺激性大的药物常以注射给药，急救用药或不能吞咽的患者也往往采用注射给药。注 射途径有静脉、肌内、皮下、鞘内与关节腔内 注射等。注射途径不同，允许药物的分散状态 及吸收的快慢不同。除关节腔内注射及局部麻醉药外，注射给药一般产生全身作用。静脉注 射药物直接进入血液循环，无吸收过程，生物 利用度为 100%。肌内注射有吸收过程，药物经结缔组织扩 散，再由毛细血管和淋巴吸收进入血液循环。肌内注射可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，所用 溶剂有水、复合溶剂或油等，容量一般为 2 5ml。长效注射剂常是油溶液或混悬
2、剂，注射 后在局部形成储库，缓慢释放药物达到长效目的。药物皮下注射的吸收较肌内注射慢，因皮 下组织血管较少及血流速度比肌肉组织慢。一 些需延长作用时间的药物可采用皮下注射，如 治疗糖尿病的胰岛素。植人剂常植入皮下。皮内注射是将药物注射到真皮中，此部位 血管稀且小，吸收差，只用于诊断与过敏试验，注射量在 0.2ml 以内。动脉内注射将药物或诊断药直接输入靶组 织或器官。如抗肿瘤药经动脉作区域性滴注， 用于肿瘤治疗，可提高疗效和降低毒性。(二）影响注射给药吸收的因素影响药物吸收的因素主要有注射部位的生 理因素、药物理化性质、制剂处方组成等。血管外注射时，注射部位的血流状态影响药物的 吸收快慢，血流
3、丰富部位药物吸收快。三角 肌、大腿外侧、臀部的血流量依次减小，吸 收速度也依次减慢。肌内或皮下注射后，注射部位的按摩与热敷亦能促进药物的吸收。 运动使肌肉血管扩张，使血流加快，药物吸 收加快。药物的理化性质能影响药物的吸收，分子 量很大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁的细孔，只能以淋巴系统为主要 吸收途径。淋巴液的流速亦会影响水溶性大分 子药物或油溶媒注射液的吸收。混悬型注射液 中药物的溶解度可能是药物吸收的限速因素，非水溶剂注射液的溶剂被吸收或遇水性组织液 析出沉淀时，药物的溶解度亦可能是影响吸收 的主要因素。体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与 药物产生结合。当药物与蛋白质产
4、生吸附或结合作用后，扩散通过生物膜的游离药物浓度降 低。药物与蛋白质的结合可能是可逆的平衡过 程，当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药 物扩散通过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。各种注射剂中药物的释放速率按以下次序 排列：水溶液水混悬液 池溶液0/W 型乳 剂/0 型乳剂 油混悬液。油为溶剂的注射剂 注射后，溶剂与组织液不相溶，在注射部位形 成储库。药物的溶解度与脂水分配系数影响药物从油相向水性组织液的分配过程，从而影响 药物的吸收。混悬型注射剂中药物的结晶状态 与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢，助悬 剂增加黏度，延缓药物的吸收。二、吸入给药吸入给药能产生局部或全身治疗作用，剂
5、 型有吸入气雾剂、供雾化用的液体制剂和吸入 粉雾剂等。呼吸道的结构复杂，药物到达作用 或吸收部位的影响因素较多。(一） 呼吸器官的结构与生理人体的呼吸器官由鼻、咽、喉、气管、支 气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气 管、肺泡管及肺泡囊组成。从气管至肺泡，气 道逐级分支，气道的直径和长度变小，但气道的数量却呈几何倍数的增加，使肺部血管与空 气交换的表面积大大增加。正常人的肺部大约 有几亿个肺泡，肺部总表面积约为 100m2。肺 泡由单层扁平上皮细胞构成，厚度仅0.1 0. 5 Him,细胞间隙存在致密的毛细血管。肺泡 腔至毛细血管腔间的距离仅约1 Mm，是气体交 换和药物吸收的部位。巨大的肺
6、泡表面积、丰 富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部 给药的迅速吸收，吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。(二） 影响肺部药物吸收的因素. 生理因素上呼吸道气管壁上的纤毛运动可使停留在 该部位的异物在几小时内被排出。呼吸道越往下，纤毛运动越弱。粒子在支气管可停留数小 时至 24 小时；而在无纤毛的肺泡，粒子停留时 间可达 24 小时以上。药物到达肺深部的比例越 大，被纤毛运动清除的量越小。病理状况下上呼吸道的黏液分泌、纤毛运动减弱，使粒子的 停留时间延长。呼吸道的直径影响药物粒子到达的部位。 药物粒子向肺深部运动中，随着支气管分支增加，易因撞击等原因而被截留。支气管病变的 患
7、者，腔道往往较正常人窄，更易截留药物。 不同治疗目的的药物，要求达到不同部位。支 气管扩张剂和皮质激素类治疗哮喘的药物，要求到达下呼吸道。一些抗生素药物，如头孢类 抗生素和抗病毒药如利巴韦林，希望在上呼吸 道感染部位停留。呼吸道黏膜中存在多种代谢酶，如磷酸酯 酶和肽酶。药物可能在肺部上皮组织被代谢，从而失去活性，因而酶代谢亦是肺部药物吸收 的屏障因素之一。此外，患者对吸入性药物喷雾药械的使用 方法，如气雾剂阀门揿压与吸入协调性，使用时的呼吸类型，对药物的吸入量与吸入深度有 明显影响。不能熟练使用气雾剂的患者，往往 是阀门的揿压与吸气不同步，结果药物大部分 停留在咽喉部，这种情况尤易在儿童身上发
8、生。使用喷雾给药时，患者的呼吸量、给药频率和 药物类型与气雾剂粒子到达呼吸道的部位相关。 一般快而短的吸气使药物粒子停留在气管部位， 而细而长的吸气可使药物到达深部如肺泡等部位。. 药物的理化性质呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物的脂溶 性(脂水分配系数）影响药物的吸收。小分子药物吸收快，大分子药物吸收相对慢。分 子量小于 1000 时，分子量对吸收速率的影 响不明显。肺部给药时，药物粒子大小影响药物到达 的部位，大于 10mm 的粒子沉积于气管中，2 10mm 的粒子可到达支气管与细支气管，2 3mm 的粒子可到达肺泡。粒径太小的粒子不能 停留在呼吸道，容易通过呼气排出。药物的吸湿性影响粉末吸入剂
9、的吸收，吸 湿性强的药物，在呼吸道运行时由于环境的湿度，使它易在上呼吸道截留。. 制剂因素制剂的处方组成、吸入装置的结构影响药 物雾粒或粒子大小和性质、粒子的喷出速度等， 因而影响药物的吸收。三、鼻腔给药鼻黏膜（nasal mucosa)给药以往多用于 局部作用，如杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过 敏药物可制成溶液剂滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。近年来研究发现许多药物通过鼻黏膜给 药可以获得比口服给药更好的生物利用度。鼻 黏膜给药的优点有：鼻黏膜内的丰富血管 和鼻黏膜的渗透性大有利于吸收；可避开肝脏首过效应，消化道黏膜代谢和药物在胃 肠液中的降解；某些药物吸收程度和速度 有时可与静脉注射相当；鼻腔内
10、给药方便 易行。(一）鼻腔的结构与生理鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲黏膜表面 分布着一层具纤毛的柱状上皮细胞，药物渗透性能高，吸收快。鼻腔表面覆盖着一层黏液， 在纤毛的摆动作用下，黏液逐渐向鼻腔后方运 动，最终或通过鼻咽管被吞咽进入胃部，或被 排除出体外，起到清除异物和保护机体的作用。不溶性粒子可能被纤毛运动清除。以溶解状态 存在的药物，能迅速通过黏膜表面被鼻腔吸收 进入体循环。成人鼻腔分泌物的正常 pH 为. 56. 5,含有多种酶类。(二）影响鼻黏膜吸收的因素. 生理因素鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞 间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途径为主，但许多亲水性药物或离子型药物可从水 性
11、孔道吸收。鼻黏膜极薄，黏膜内毛细管丰 富，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏 的首过效应及药物在胃肠道中的降解。有些药物如孕酮经鼻黏膜给药，生物利用度与静脉给 药相当。但鼻腔的血液循环和分泌机制对外界 影响如外界温度、湿度变化或病理状况均很敏 感，如鼻腔息肉、慢性鼻炎引起的鼻甲肥大能够降低鼻腔吸收，萎缩性鼻炎、严重血管舒缩 性鼻炎、过敏性鼻炎、感冒也能降低鼻腔吸收。鼻黏膜纤毛运动的清除作用可能缩短药物在 鼻腔吸收部位的滞留时间，影响药物的生物利用度。有些药物对鼻黏膜纤毛具有严重毒性，对纤 毛运动有不可逆的抑制作用。防腐剂和吸收促进 剂如去氧胆酸钠也可影响纤毛的正常运动。. 剂型因素鼻黏膜给药
12、常采用溶液剂、混悬剂、凝胶 剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等，发挥局部或全身治疗作用。鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入 剂在鼻腔中的弥散度和分布面较广泛，疗效一 般优于其他剂型。溶液剂在鼻腔中扩散速度较 快，分布面积较大，药效也优于其他液体药剂。混悬剂的作用与其粒子大小及其在鼻腔吸收部 位中保留的位置与时间有关。大于50jxm 的粒 子一进入鼻腔即沉积，不能达到鼻黏膜主要吸收部位，小于 2fjLm 的粒子又可能被气流带入肺 部。凝胶剂和生物黏附性微球因黏性较大，能 降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻黏膜接触 时间，改善药物的吸收。鼻黏膜吸收可用 pH 分配假说描述，但是 亲水性药物可通过鼻黏膜细胞间的水性
13、孔道吸 收。通过一些吸收促进剂可增加多肤蛋白质类 药物的鼻黏膜穿透作用。良好的鼻黏膜吸收促进剂应该对鼻黏膜刺激性小、促进作用强、对 鼻纤毛功能影响小、无毒副作用。表面活性剂 和胆酸盐能够增大药物的鼻黏膜渗透能力。如 低浓度的表面活性剂可改变上皮细胞膜的结构，提高透过率，高浓度的表面活性剂可能破坏甚 至溶解鼻黏膜组织。鼻腔对异物清除很快，可 通过增加药物在鼻黏膜的滞留时间，提高药物 的吸收。四、腔黏膜给药口腔黏膜给药可发挥局部或全身治疗作用， 口腔黏膜吸收能够避免胃肠道中的酶解和酸解 作用，也可避开肝脏的首过效应。局部作用剂 型多为溶液型或混悬型漱口剂、气雾剂、膜剂，全身作用常采用舌下片、黏附片
14、、贴片等剂型。(二） 影响口腔黏膜吸收的因素口腔黏膜的结构与性质具有分布区域差别， 给药部位不同，药物吸收速度和程度也不同。口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收 和舌下黏膜吸收。颊黏膜和舌下黏膜上皮均未 角质化，血流量较大，不会成为药物吸收的限 速因素，有利于药物全身吸收。舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服 首过效应强或在胃肠道中易降解的药物，如甾 体激素和硝酸甘油舌下给药能显著提高生物利 用度。舌下给药的主要缺点是易受唾液冲洗作用影响，保留时间短。颊黏膜表面积较大，但 药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和 生物利用度不如舌下黏膜。颊黏膜受口腔中唾液冲洗作用影响小，能
15、够在黏膜上保持相当长 时间，有利于多肽、蛋白质类药物吸收，有利 于控释制剂的释放。唾液中酶活性较低，其 pH 为 5.8 7. 4,缓冲能力较差，药物制剂本身可能改变口腔局 部环境的 pH。口腔黏膜给药对药物的味觉要求 较高，舌背侧分布有许多味蕾，使一些具有苦 味的药物和赋形剂应用受到限制。药物可以通过细胞内和细胞间两种途径透 过口腔黏膜。药物的理化性质影响透过途径， 亲脂性药物分配系数大，膜渗透系数较高，透 过脂质膜吸收速度较快。亲水性药物由于分配系数小，很难透过细胞脂质屏障，只能通过细 胞间亲水性孔道，由于细胞间质表面积小，渗 透路径曲折，药物渗透速度较低，吸收较慢。 颊黏膜渗透性能相对较
16、差，制剂处方中常加入吸收促进剂，常用的吸收促进剂有：金属离子 螯合剂，脂肪酸，胆酸盐，表面活性剂等。五、眼部给药眼部给药主要用于发挥局部治疗作用，如 缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染。常用制剂有 各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混 悬液、眼膏和眼用膜剂等。(一） 眼部药物吸收途径. 角膜渗透角膜渗透是眼局部用药的有效吸收途径， 药物与角膜表面接触并渗入角膜，进一步进入房水，经前房到达虹膜和睫状肌，药物主要被 局部血管网摄取，发挥局部作用。. 结膜渗透药物经结膜吸收，并经巩膜转运至眼球后 部，球结膜和巩膜的渗透性能比角膜强，药物 在吸收过程中可经结膜血管网进入体循环。(二） 影响眼部吸收的因素. 角膜的通透性大多数眼用药物，如散瞳、扩瞳、抗青光 眼药物，需要透过角膜进入房水发挥作用。角膜由上皮、内皮及两层之间的亲水实质层组成， 上皮和内皮的脂质含量高，实质层由水化胶原 构成，因此角膜组织类似脂质-水- 脂质结构。 角膜上皮对于大多数亲水性药物是扩散限速屏障，亲脂性很高的药物又难以透过实质层，因 此药物分子需具有
