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1、乳腺癌化疗进展以及2016ASCO化疗研究,目 录,乳腺癌化疗概况新的化疗药物的研发2016ASCO乳腺癌化疗进展,目 录,乳腺癌化疗概况新的化疗药物的研发2016ASCO乳腺癌化疗进展,1970s,1980s,1990s,2000s,乳腺癌辅助化疗的进展,非蒽环类的联合化疗CMF, CMFVP蒽环类联合化疗联合方案: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF序贯和替代 (Milan A & B)剂量强度,剂量密度, HDCT紫杉类 (Paclitaxel/Docetaxel)序贯: A T C or AC T 联合: TA, TAC生物反应调节剂与化疗结合,确定是否选择含蒽环类药方案
2、的临床试验,美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)美国国家癌症研究所(NCI)美国西南肿瘤协作组(SWOG),CALGB 9344 辅助治疗研究,P175/3h x 4,None,N=3170淋巴结+绝经前或绝经后 ER+ or PR+,随机 化,A = DoxorubicinC = CylophosphamideP = Paclitaxel,A60C x 4,A75C x 4,A90+G-CSFC x 4,ER+ or PR+ 患者接受Tamoxifen 治疗 5年,含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案,NSABP B-28 研究设计,N=3060淋巴结+绝经前或绝经后 ER+ or
3、 PR+,A = DoxorubicinC = CylophosphamideP = Paclitaxel,P225/3h x 4,随机化,AC x 4,AC x 4,所有年龄 50 岁的患者或年龄 50岁但 ER+ 或 PR+ 的患者接受Tamoxifen治疗 5年,含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案,CALGB 9344 和NSABP B28 结论,在激素受体阴性患者中，与单纯应用AC比较，加入紫杉醇序贯治疗可降低患者疾病复发的危险性（CALGB9344 : 29%; NSABP B28: 14%)但在激素受体阳性患者中，加入紫杉醇序贯治疗降低疾病复发的危险性并不十分明显,晚期乳腺癌的化
4、疗,目 录,乳腺癌化疗概况新的化疗药物的研发2016ASCO乳腺癌化疗进展,靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步,靶向治疗,化疗,1998年,艾日布林美国上市,2010年,艾日布林新加坡，欧州，日本上市首次获NCCN指南推荐,2011年,靶向治疗时代的开始,2013年,艾日布林中国发临床批件,艾日布林(Eribulin, Halaven),艾日布林(Eribulin，卫材公司)为软海绵素B的大环酮类衍生物，是新型非紫杉类微管动力抑制剂。2010年11月15日，FDA批准艾日布林用于治疗伴有转移性的至少已接受过二种化疗的乳腺癌患者。,Eribulin,艾日布林作用机制,Growth of mi
5、crotubules,Shortening of microtubules,SpindlePole,Sequesters tubulin into non functional aggregates,Eribulin,Eribulin,Eribulin,3,Eribulin,No effect on depolymerization,2,Blocks microtubule polymerization,1,阻断微管聚合不影响微管的缩短解聚过程（非紫杉类）使微管蛋白逐渐成为没有功能的聚合体通过G2/M细胞周期阻断，使处于有丝分裂期间的肿瘤细胞凋亡,Time (months),艾日布林-蒽环类和
6、紫杉类无效后的三线治疗,28,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,36,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,Overall survival (%),EribulinMedian 13.2 months,TPCMedian 10.6 months,HR* 0.81 (95% CI 0.68, 0.96)Nominal p value=0.014,30,32,34,拓扑替康+紫杉醇+顺铂（TPC）,伊沙匹隆（Epothilone: Ixabepilone ,BMS-247550）,International, Randomized, Phase
7、III trial, BMS 046,Ixabepilone Plus Capecitabine vs Capecitabine Alone,Overall response rate*I + C vs C: 35% vs 14% (P .0001)PFS benefit for combination arm* (5.8 vs 4.2 mos)辅助化疗后快速复发 （5.6 vs. 2.8 mos）,*As determined by independent radiologic review,PFS by Independent Radiologic Review,Vahdat LT, et
8、 al. ASCO 2007. Abstract 1006.,Grade 3/4 peripheral neuropathy: 23% for ixabepilone plus capecitabine vs 0% for capecitabine alone.感觉神经 / 累积性 / 可逆性中位恢复至 G1 or 基线: 6 weeks,More hematologic toxicity observed in Ixabepilone arm,Ixabepilone Plus Capecitabine vs Capecitabine Alone,October 22, 2007 FDA Ap
9、proves Ixempra (ixabepilone, Bristol-Myers Squibb) for Advanced Breast Cancer PatientsThe U.S. Food and Drug Administration has approved Ixempra (ixabepilone), a new anti-cancer treatment, for use in patients with metastatic or locally advanced breast cancer who have not responded to certain other c
10、ancer drugs. 埃博霉素类似物伊沙匹隆2007年获得美国FDA批准在美国上市，用于晚期乳腺癌患者的治疗，但在欧盟、中国、日本等地，该药均未获批。因为该药有显著的毒副作用，超过50%的患者出现了3/4级的骨髓抑制，此外还有严重的神经毒性。,伊沙匹隆上市情况,Utidelone（UTD1）2016ASCO中国好声音Utidelone（UTD1）是我国自主研发，利用基因工程方法合成的埃博霉素类似物，最大的特点是几乎没有骨髓抑制毒性，神经毒性虽然存在但与国外同类药物相比较轻。,埃博霉素类似物,Utidelone联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌III期研究,UTD1 30mg/m2 IV Day 1
11、-5, every 3 wks +Capecitabine 1000 mg/m2 orally BID Days 1-14, every 3 wks,Capecitabine 1250 mg/m2 orally BID Days 1-14 every 3 wks,Patients with metastatic or locally advanced breast cancerto anthracyclines PRE/ RESISTANT and taxaneRESISTANT,Stratified by visceral metastases previous MBC chemothera
12、py anthracycline resistance study site,PD,R2:1,Utidelone联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌III期研究,根据研究者的评估，UTD1+CAP治疗组中位PFS仍然高于CAP单药组，分别为6.90个月vs 4.76个月,Utidelone联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌III期研究,Utidelone联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌III期研究,早期总生存分析表明，UTD1+CAP组比CAP单药组OS有显著提高（16.1vs 11.6）,目 录,乳腺癌化疗概况新的化疗药物的研发2016ASCO乳腺癌化疗进展,蒽环类药物运用于早期乳腺癌（ABC）临床试验的联合分析,
13、Alexander Drilon et al. 2016 ASCO Abstract 108.,对多西他赛联用环磷酰胺（TC）与紫杉烷/蒽环类药物化疗方案（TaxAC）运用于高风险，HER2阴性乳腺癌患者的比较,ABC临床试验,ABC（antyracyclines in early breast cancer，蒽环类药物用于早期乳腺癌辅助治疗相关的临床研究）,ABC 临床试验时间表和结果,et al. 2016 ASCO Abstract 108.,*并不包括在ABC临床试验中,三个试验称之为“ABC”临床试验。N 大于4000例,ABC临床试验人群,HER 2 阴性无乳腺癌病史左室射血分数（
14、LVEF）大于等于50%病理分期必须符合以下其中一种：-pT1-3 pN1，pN2a， pN3a， pN2bpT2-T3 pN0pT1c pN0或其他ER，PgR阴性ER+，或PgR+或其他三期 ，或者USOR06-090组 肿瘤分型分期复发率得分大于等于31， B-46I/7132和B49组得分大于等于25,et al. 2016 ASCO Abstract 108.,ABC试验图解,et al. 2016 ASCO Abstract 108.,每个试验设计方法USOR06-090-1A NSABP B-46I/USOR ）07132-1ANSABP B-49 研究者选择1A-1D对于ER+
15、和PgR+患者至少接受内分泌治疗5年,TC 6cycles,ABC临床试验的统计方法,主要终点： 判断TC方案的IDFS疗效是否不劣于TaxAC化疗方案次要终点： 无复发间隔期（RFI） 总体生存率（OS） 安全性预先设定IDFS风险比 HR 1.18 即认为TC方案劣于含蒽环类、紫杉类的方案IDFS：invasive disease-free survival(无侵袭性疾病生存),et al. 2016 ASCO Abstract 108.,ABC试验：无侵袭性疾病生存率,et al. 2016 ASCO Abstract 108.,IDFS分层变量的森林图,et al. 2016 ASCO
16、 Abstract 108.,方法USOR06-090B-46/07132B-49激素阴性阳性淋巴结数量01-34-9大于等于10,ABC临床试验：总体生存率,et al. 2016 ASCO Abstract 108.,研究临床观察的终点是无侵袭性疾病生存（IDFS）时间，目前中期结果已达到设定目标，提示TC方案6个周期劣于TaxAC方案。目前TC方案还未能达到含蒽环紫杉方案的效果，即TC方案还未能替代含蒽环类、紫杉类方案。在亚组分析中，激素受体阴性患者中，TaxAC方案获益明显，而激素受体阳性患者中，淋巴结阴性患者获益不明显，1-3个淋巴结转移有微小获益，而淋巴结4个（尤其10个）含蒽环类方案获益明显。临床上应根据个体化来选择乳腺癌患者的辅助化疗药物，针对高危患者应选择以蒽环类、紫杉类为基础的治疗方案；而针对受体阳性、淋巴结阴性或淋巴结转移较少的非高危患者可以考虑避免应用蒽环类药物。,
