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1、铅暴露与肌萎缩侧索硬化症关系的研究进展 鄂蒙 毛一扬 蔡翔 朱道建 金武 扬州市疾病预防控制中心 摘 要： 铅是用途十分广泛的一种重金属, 在使用过程中会造成环境的污染及人体健康损害。我国铅中毒的机制研究已达到了分子和细胞水平, 许多铅导致的疾病已经逐渐被认知。但是目前中国尚缺乏铅导致的肌萎缩侧索硬化症患病率的流行病学数据调查, 为此, 针对近年来国内外铅暴露的流行病学证据, 对居民健康危害及铅暴露的生物标志物研究进展进行综述。关键词： 重金属; 铅; 肌萎缩侧索硬化症; ALS; 剂量反应关系; 发病机制; 作者简介：鄂蒙 (1986) , 男, 硕士, 医师作者简介：金武, E-mail:
2、收稿日期：2017-07-18Association between amyotrophic lateral sclerosis and lead exposureE Meng MAO Yiyang CAI Xiang ZHU Daojian JIN Wu Received： 2017-07-18肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) , 是运动神经元病的一种, 是累及上运动神经元 (大脑、脑干、脊髓) , 又影响到下运动神经元 (颅神经核、脊髓前角细胞) 及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经
3、元合并受损的混合性瘫痪。ALS 目前尚不能治愈, 治疗方案仅为缓解症状, 以提高患者生活质量1。ALS根据是否具有家族聚集性可以分为家族性 ALS (familial-ALS, f-ALS) 和散在性 ALS (sporadic-ALS, sALS) 。大多数病例为 s-ALS, f-ALS 约占 5.1%2。成年人是主要发病人群, s-ALS 平均发病年龄约为 60 岁3。已知与 f-ALS 有关的基因有 SOD1、TARDP、FUS 以及 ANG 等, 其中约 20%f-ALS 和 2%s-ALS 病例与铜锌超氧化物歧化酶 (Cu Zn superoxide dismutase 1, Cu
4、 ZnSOD1) 基因突变有关3-4。本文从职业卫生的角度介绍铅接触与 ALS 的关系, 为完善 ALS 职业病因提供借鉴。1 铅暴露与 ALS 相关的发现铅是环境中广泛存在的重金属污染物, 有很强的神经毒性。铅的神经毒性表现为中枢神经系统毒性和外周神经系统毒性两个方面, 以中枢神经系统毒性表现最为明显, 发育未成熟的神经系统最易受到铅暴露的影响。较早暴露于环境中的重金属一直被认为是引起 ALS 的危险因素, 包括:硒、汞、铅、铝、锰5。虽然早在 100 多年前已经有关于 ALS 与铅暴露有关的病例报道6, 然而相关的职业流行病学研究才开展了 50 年左右7-8, 我国目前还未见过相关研究报道
5、。2 铅与 ALS 流行病学调查进展铅暴露引起的人类运动神经毒性已被认知7, 短时间暴露于高浓度的铅可能引起运动神经元的亚急性改变9。ALS 最开始的临床改变是手腕和手指无力, 之后扩展到其他肌肉群。许多 ALS 疑似病例和确诊病例早前都曾接触过铅, 如Felmus 等10研究中的 6 例 ALS 病例曾接触铅 834 年。流行病学调查显示, 20 世纪 90 年代欧洲及北非地区平均每年 ALS 的发病率为 1.89/10 万人, 患病率为 5.2/10 万人11。在新英格兰地区开展的一项病例-对照研究中显示, 接触铅是 ALS 的危险因素12。苏格兰地区运动神经元疾病患者的病例-对照研究发现
6、, 职业铅接触人群患病风险高于非职业铅接触人群 (OR=5.7, 95%CI=1.630.0) 13。Qureshi 等14的一项病例对照和前瞻性纵向研究发现, 暴露于铅 (P=0.02) 和农药 (P=0.03) 是 ALS 发生的危险因素。但也有研究未发现铅接触与 ALS 存在统计学上的联系15。3 铅与 ALS 的剂量-反应关系铅与 ALS 的剂量反应关系是一个十分重要的依据。一项退伍士兵的病例-对照研究发现, 病例组的血铅浓度高于对照组, 血铅浓度增加 1 倍可使 ALS 的患病风险升高 1.9 倍 (95%CI=1.32.7) 16。在测量了血铅和骨铅发现, ALS 与铅接触时间呈剂
7、量-反应关系, 也与血和骨骼中铅含量呈剂量-反应关系, 血铅每增加 1g/d L 时 ALS 患病风险增加 1.9 倍;骨铅含量每增加 1 倍时 ALS 患病风险增加 2.33.6 倍12。4 慢性铅暴露引起 ALS 发病机制ALS 发病可能与具有神经毒性作用的金属的蓄积有关。特定人群 (n=17) 的研究发现, ALS 人群脑脊液中铅、锰、镉等金属的浓度明显高于对照组, 且 ALS人群脑脊液中金属浓度高于在血清中浓度17。实验研究显示, 慢性铅染毒使鸡出现了以运动反应幅度下降、脊髓运动神经元变性、运动轴突丢失以及肌肉萎缩为特征的综合征, 并在鸡的脊髓和肌肉组织中都发现了铅的蓄积, 这些症状与
8、人患 ALS 特征相似18。ALS 发病可能与基因突变有关。ALS 在线数据库 (ALS Online Database, ALSo D) 已经登记了包括 SOD1 基因在内的近 200 种 ALS 致病基因突变19。研究表明 f-ALS 中 20%的病例是由 SOD1 基因发生突变引起的。SOD1 基因突变导致氨基酸组成和结构上发生变化, 从而使酶的功能发生改变。动物实验研究20发现, 铅能使 SOD1 基因在小鼠中表达增强, 而在大鼠中减弱;提示铅能影响 SOD1 蛋白正常的折叠过程, 导致 SOD1 蛋白未折叠或者错误折叠, 从而引起运动神经元的凋亡。在 ALS 中, 变异的 SOD1
9、蛋白活性下降或增强, 其清除超氧化物自由基的能力降低或生成过多的过氧化氢 (H 2O2) , 从而导致超氧化物自由基或羟自由基的聚集。这可能是 SOD1 基因突变导致 f-ALS 的机制21。5 展望环境污染问题已受到全球各方面的重视, 重金属污染也备受关注。铅暴露所致的神经毒性严重威胁到人类的健康。但现有数据样本量较小, 铅暴露对人体健康的危害, 尤其是慢性持续暴露导致疾病的研究, 普遍为小样本回顾性调查, 缺乏大样本前瞻性队列研究。ALS 等罕见病的研究, 目前在国内还处于初级阶段, 尤其是有关环境因素的调查更少。因此要不断深入研究, 了解铅神经毒性的分子机制, 以指导对铅接触引起的健康危
10、害的防治实践。参考文献1MATHIS S, COURATIER P, JULIAN A, et al.Management and therapeutic perspectives in amyotrophic lateral sclerosisJ.Expert Rev Neurother, 2016, 17 (3) :263-276. 2BYRNE S, WALSH C, LYNCH C, et al.Rate of familial amyotrophic lateral sclerosis:a systematic review and meta-analysisJ.J Neurol N
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