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1、第 1 页 共 5 页20 20 = 400硫酸软骨素生产工艺动物软骨中均含有酸软骨素，大家畜的鼻中隔及喉头骨中含量较多，据报道，猪鼻中隔含有 41%左右。药物硫酸软骨素是从软骨中提取的硫梳软骨素 A和硫酸软骨素 C 等各种硫酸软骨素的混合物。有的商品称康得灵。本品用于因链、霉素所引起的听觉障碍症的预防和冶疗，如偏头痛、神经痛、风湿痛、肝炎等症。性状：硫酸软骨素是一种白色粉末，吸水性强，易溶于水而成粘稠液体，不溶于乙醇、丙酮和乙醚等有机溶剂中，其盐类对热较稳定上。制法：硫酸软骨的制剂和片剂，它的生产工艺主要有稀碱和浓碱和浓碱提取两种，下面各介绍两种。一、稀碱提取工艺之一工艺流程：猪喉（鼻）软骨
2、，浸出氢氧化钠过滤，浸出液，酶水解盐酸、胰酶 5354，水解液，吸附活性白土、活性炭，沉淀氯化钠、乙醇，PH 值 6.37，沉淀物，干燥无水乙醇 6065，干品，制剂氯化钠 P 值 5.5，注射液。操作过程：浸出：将 2%氢氧化钠 250 千克置浸泡罐内，加入洁白干燥软骨 40 千克，在室温下每隔半小时缓缓搅拌 1 次，待浸出液比重达波美 5.0（20）度时出料。用纱布过滤。骨渣再用适量蒸镏水浸泡 20 分钟，过滤。二次过滤液合并，使滤液总体积为200 升。酶解：将上述滤液置消化罐中，搅拌下缓缓加入 1：1 盐酸并调 PH 值 8.89.0，用循环水浴加热。罐内温度达 50时加入相当于 1：2
3、5 倍胰酶 1300 克（宜使用高倍的胰酶）继续升温，控制消化温度为 5354，不得超过 50循环水浴温度5557保持，水解 7 小时。在水解过程中，由于氨基酸的增加，PH 值会有下降，需用 10%的氢氧化钠随时调整 PH 值至 8.89.0，在水解过程后期，取反应液少许，用滤纸自然过滤到比色管中，10 毫升滤液滴加 10%三氯醋酸 12 滴。若仅微显浑浊，说明消化情况良好，否则可酌情增加适量胰酶。吸附：使内温 5354保持，用 1：2 盐酸调节 PH 值至 10%氢氧化风俗溶液调PH 值至 6.0，并加入与滤液体积等同的 1%氯化钠溶液。溶解后过滤，滤液在搅拌下缓缓加入伍 0%乙醇，使醇含量
4、为 75%，每隔 30 分钟搅拌一次，共搅拌 46 次，使细小颗粒增大而沉降。静置 8 小时以下，虹吸出上清液。硫酸软骨素沉淀用无水乙醇充分脱水，洗涤 2 次，抽干，6065 干燥或真空干燥。制剂：硫酸软骨素注射液配制配方：硫酸软骨素 40 克（以纯品计）氧化钠 17 克注射用水加至 3000 毫升按配方称取标示量 107%的硫酸软骨素粉，撒入注射用水中，使其膨胀，搅拌溶解。再加入氯化钠，调整 PH 值 5.5 左右，加热煮沸，用布氏漏斗趁热过滤，滤液迅速冷却，于 05 处放置过夜。次日过，滤液加入 0.30.5%活性炭迅速加热至微沸，保持 15 分钟，用砂滤包扎滤纸，乘药液微沸时真空抽滤，滤
5、液迅速冷却至室温，补加水稀释至全量，过滤至澄明，灌封，常压灭菌。硫酸软骨素溶液易繁殖微生物，必要时可在处方中加入 2%（V/V ）的苯甲醇。说明与讨论：本品以含硫量计可达到 5%以上，相当于硫酸软骨素或硫酸软骨素钠的百分含量，分别为 71.64%及 75.07%。第 2 页 共 5 页20 20 = 400用胰酶水解，可同时作用于蛋白质和糖元。为了避免水解反应局部过热而影响酶的活力，工艺中采用循环水浴加热装置。软骨浸泡时间长，蛋白质含量则相应增多，从而会影响到成品的纯度。为些规定浸出液比重的限度为波美 5 度。浸出的速度与室温有关。由于此工敢的酶水解不可能完全彻底，而胰酶本身即为一种蛋白质，使
6、用活性白土作为吸附剂，除剩余的蛋白质和多肽是有效的。活性白土的表面随着 PH 值的升高而增大，PH 值 5 以上粒子显著变细，因而活性白土在中性时吸附性能较好。但由于中性时粒子过细无法通过滤器，所以在过滤前将 PH 值调至 5.4，使过淽比较顺利。活性白土尚可吸附组织胺，与活性炭配合应用还有脱色与去热原的作用。酶水解及吸附过程温度控制在 5354，不仞是酶反应的需要，且能阻止微生物生长，从过滤开始至乙醇沉淀以前，操作要迅速，避免腐败。本工艺所用活性白土的处理方法：取 100 千克活性白土，加常水 70 千克、盐酸 10升搅匀，通入蒸汽煮沸 1 小时，冷却。用常水洗至 PH 值 4.4，再用蒸镏
7、水反复洗至 PH 值 5.1。吊滤后压干，置盘中 105烘干粉碎，200活化 3 小时后置密封容器内保存备用。二、稀碱提取工艺之二软骨（绞碎） ，提取 2%氢氧化钠，碱性提取物，酶水解盐酸、胰酶 PH 值8.59.0、5356。67 小时，水解液，盐酸 PH 值 7.0，浓缩液，沉淀乙醇，沉淀物，干燥，粗制粉，精制水，盐酸 PH 值 3.0 过滤，滤液，水解氢氧化钠、胰酶PH 值 8.59.0 、5356 ，4 小时，二次水解液，盐酸，过滤 PH 值6.07.0、100滤液，乙醇，沉淀干燥。精制粉，制剂，成品。工艺过程：提取 ：将除净脂肪芨其他结缔组织的软骨绞碎，加入 4 倍量 2%氢氧化钠溶
8、液浸提24 小时。过滤。弃去滤渣，滤液合并。酶水解：用 1：1 盐酸 调 PH 值为 8.59.0，加入 0.4%量的胰酶，在 5356条件下不断搅拌消化 67 小时，速冷至 30以下，再用 1：1 盐调 PH 值至 7.0 放置过夜(须防止腐)。虹吸上清液，沉淀用布袋吊滤。沉淀：所得滤液在 60以下减雨衣缩至原体积的 1/2。过滤。滤液加入 95%乙醇，使醇浓度下降至 65%70%，放置过夜。过滤，沉淀物用 95%乙醇洗涤 3 次，在60以下干燥，取得粗制粉。可供口剂用。精制取上述粗制粉，加入 20 倍量蒸镏水溶解，用 1：1 盐到调 PH 值至 3.0，冷库内放置过夜。过滤，滤液用 20%
9、氢氧化钠溶液调 PH 值至 8.59.0，加入 0.4%量的胰酶，于 5356搅拌消化 4 小时，放冷至 30以下，调 PH 值 6.07.0，加热到 100保持 20 分钟，立即冷却。过滤滤液加入 95%乙醇，使乙醇浓度下降至 70%左右，放置 4 小时以下。过滤。以乙醇、丙酮、乙醚洗涤沉淀物。减压干燥，得精制粉。制剂：A 康得灵注射液配方：硫酸软骨素粉撒入注射用水中，使之溶解，加入苯甲醇，最后补加注射用水足量，用盐酸或氢氧化钠溶液液调 PH 值 6.07.0，过滤，灌封，常压灭菌即得。B 康得灵糖衣片配方：硫酸软骨素粉0.12 克淀粉0.125 克硬脂酸镁0.005 克片重0.25克取湿淀
10、粉制粒，干燥后按配方混入乙过 80100 目筛的硫酸软骨素粉和硬脂酸镁压第 3 页 共 5 页20 20 = 400片，包衣，即得。说明与讨论：有的工艺用稀碱提取后，滤液用盐酸调节 PH 值至 2.83.0，加热至 60，过滤的溶液用氢氧化钠溶液调 PH 值至 7.07.5，加热至 70，过滤后乙醇沉淀得粗品，精制时用 A、R、3942 霉菌蛋白酶进行水解，效果也好。提取前的确小时应间歇搅拌；消化后要立即冷却以防腐败；浓缩工序可浓缩至原体积的 1/5 左右，以减少乙醇用量；精制工序中在酶水解并调 PH 值 6.07.0 后。可加 23%针剂炭再加热至 100。本工艺制得的硫酸软骨素制粉，含量为
11、 65%左右。所以在注射液配方中所规定硫酸软骨素量并不是实际称量的值，而是应按精粉的实际百分含量进行折算。实际上要加 30 克左右。软骨每千克用 2%氯化钠溶液 4800 毫升和 2%氢氧化钠溶液 1200 毫升的混合液提取 24 小时，残渣再用 2%氯化钠 3200 毫升和 2%氢氧化钠 800 毫升的混合液提取1 次，所得提取液经胰酶水解，加热除去蛋白质后，通过乙醇沉淀等工序，能得到较纯的硫酸软骨素。三、浓碱提工艺之一工艺路线：猪喉头软骨（绞碎） ，水解提取浓氢氧化钠 40，2 小时，碱性提取物，盐酸 PH值 7.07.2 提取液，去糖元淀粉酶，甲苯 PH 值 7.07.2、3.840，1
12、 小时，水解液，去酸性蛋白盐酸，滑石粉 PH 值 2.83.0，65，滤液，去酸性蛋白质氢氧化钠，滑石粉 PH 值 7.3 7.5清液，沉淀乙醇，沉淀物，干燥，成品（片剂原料） 。工艺过程：原料处理：将猪头洗净，在 80以下蒸煮约 2 小时，除去脂肪结缔组织，用水洗净，10贮藏 2 周以上，备用。水解提取：将冷冻软骨解冻，绞碎。于水解锅加入 333 升波美 20 度氢氧化钠溶液。在搅拌下加入软骨 100 千克，加热至 40，提取 2 小时。加盐酸调 PH 值至7.07.2，加淀粉酶 8000 单位（先用提取液调成粥状）和甲苯 50 毫升，3840水解 1 小时，取小样过滤，将滤液装入 5 毫升
13、试管中，滴入碘试液 2 滴，停止水解。去蛋白质：A、去酸性蛋白质：用盐酸调节上述水解液 PH 值至 2.83.0，加滑石粉 0.75 千克，加热到 65后，迅速冷却至室温（必要时锅内加冷水） ，静置 4 小时以上，用折迭帆布滤器反复过滤，至滤液澄清为止。B、去碱性蛋白质：将上述溶液用氢氧化钠溶液调 PH 值至 7.07.5，加放 0.75 千克，加热到 75后，迅速冷却至室温，静置 4 小时以上。用折迭帆布滤器过滤，滤液要求澄清。沉淀、干燥：将滤液加 2.5 倍体积 90%以上的乙醇，边加边激烈搅拌，沉淀 12小时，等上面乙醇液不浑浊后，将上清液吸出进行回收。沉淀物抽干后取出，放在65%68%
14、 乙醇 20000 毫升中搅拌 30 分钟，放置过夜。次日，吸取上清液回收乙醇，沉淀物帛干手用 95%乙醇 20000 毫升处理 2 次，每次 1 小时，抽干。然后摊于清洁的盘中，置烘箱中 70烘干，为硫酸软骨素片原料。制剂：本品每片原料含量如下：硫酸软骨素钠盐 0.125 克滑分 0.005 克淀粉颗粒0.135 克片得 0.268 克第 4 页 共 5 页20 20 = 400说明与讨论：加入淀粉酶的目的是除去糖元（即动物淀粉） 。根据不同种类和不同效价的淀粉酶，应掌握其最适温度和最适 PH 值，并注意调整用量，但如果只作为片剂原料，可不必除去糖元。四、浓碱提取工艺之二工艺路线：软骨（绞碎
15、） ，提取氢氧化钠 40，3 小时，提取液，盐酸 PH 值 7.2 滤液，酶水解，胰酶 PH 值 7.2，40，3 小时，水解液，乙醇沉淀，洗活 70%乙醇，脱盐沉淀物，脱水 90%乙醇脱水沉物，干燥 70，成品（片剂原料） 。工艺过程：提取：取除去脂肪及结缔组织的浆软骨，经解冻后绞碎，称重，置不锈钢夹层锅中，加入原料重量 1/2 的波美 1520 度氢氧化钠溶液（即每 100 千克碎软骨加 60 千克），然后搅拌加入碎软骨。加热至液温 40，保温经提取 3 小时后，冷却。缓缓加入工业盐酸调 PH 值至 7.2，纱布过滤，滤渣挤干后废弃。去糖无限元和蛋白质：将过滤液置夹层锅中，保温 40，调
16、PH 值至 2，加入 3942蛋白酶（每千克原料 15 万单位）和胰酶（适量） ，同时加入甲苯 100 毫升，搅拌水解 3 小时，水解结束时取小样过滤，滤液分别用碘试液及 10%三氯醋酸测定合格后，加热至 70，加入适量滑石粉（约为原料的 1%） ，保温 10 分钟左右，然后迅速冷却至 40以下，过夜。沉淀：次日，将冷却的液体用折布过滤，滤液必须澄清，对碘试液和三氯醋酸试液反应均显阴性。将滤液放于缸内，在激烈搅拌下加入约 2.5 倍量的 90%以上乙醇，使滤液的醇浓度下降至 6570%，停止搅拌，静置沉淀。洗涤、干燥：待乙醇液加收。沉淀物用布氏漏斗抽干后取出，加入 20 升 70%的乙醇，搅拌均匀，然后放置。待沉淀后，吸去上清液，沉淀物抽干，再加入 20 升 95%乙醇，如上法洗涤 2 次。抽干后，摊于清洁的盘中，置烘箱中 7
