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1、影响肝移植术后肾功能恢复相关因素【摘要】本文参考国内外文献对影响肝移植术后肾功能恢复的相关因素进行综合论述。【关键词】肝移植；肾功能；影响因素肾功能不全（renal dysfunction，RD)是肝移植术后主要的并发症之一，通常在移植后早期急性发生。大多数患者肾功能能够逐渐恢复至正常水平，少数将发展成严重肾功能衰竭，并且有很高的死亡率。了解肾脏损伤的病理生理，围手术期准确判断肝移植患者的肾功能情况，阐明肝移植术后早期并发RD相关的术前、术中、术后因素，积极预防和治疗可逆性肾功能不全，具有重要的临床意义。一、肾脏损伤的病理生理1肾脏缺氧缺血正常情况下肾脏是一个高血流灌注：高氧耗量的器官，对缺血
2、、缺氧非常敏感。各种原因导致机体发生低灌注状态时，肾实质即可发生缺氧损害，表现为线粒体肿胀，细胞膜破裂，细胞溶解 1。肾脏缺血缺氧、中毒可使肾小管上皮细胞骨架异常，基底膜成分改变，上皮细胞与基底膜粘附性破坏，上皮细胞脱落，在管腔内聚集成团，并和未脱落的上皮细胞粘附，阻塞肾小管：肾小管上皮细胞脱落后，基底膜裸露、断裂，滤过液漏至肾间质，使原尿减少，间质水肿、肾间质压升高，压迫肾小管及其周围的毛细血管，肾血流进一步减少，加重肾小管细胞缺血性损伤，形成恶性循环 2。肾缺血、缺氧使细胞代谢障碍，肾小管上皮细胞合成ATP减少，ATP耗竭，Na KATP酶和Ca ATP酶活性下降，细胞内Na+，Ca+升高
3、，细胞水肿，磷脂和蛋白质代谢紊乱，并产生花生四烯酸，氧自由基等介质，造成细胞损伤 3。2炎症介质的肾损伤各种创伤，休克，感染以及复杂手术等因素均可诱发机体生成和释放大量细胞因子、细胞粘附因子(ICAM)、补体激活中间产物、内皮素(ET)、血小板激活因子(PAF) ，释放并激活蛋白酶等，一氧化氮(NO) 、肿瘤坏死因子(TNF) 、白介素(IL)等，对肾脏有直接损伤作用 4；全身过度的炎症反应使毛细血管内皮细胞损害，血管通透性增加，组织间隙水肿，有效循环血容量减少，组织灌注不足，加重肾脏损害：磷脂酶A2、花生四烯酸、白三烯、血栓素 A2、内皮素等可导致血管收缩，并且相对选择地收缩入球小动脉，同时
4、引起白细胞聚集和微血管内血栓形成，使肾小管细胞变性坏死，GFR进一步下降 5。3肾小管机械性阻塞血管内溶血、挤压综合征等疾患时，血红蛋白、肌红蛋白由肾小球滤出后，在酸性尿液中形成管型阻塞肾小管，使近侧肾小管扩张，管内压升高，肾小球有效滤过压降低，GFR下降：同时可使肾小管上皮发生变性、坏死 6 。4缺血再灌注损伤肾缺血缺氧时细胞内线粒体损伤，能量代谢障碍，超氧化物岐化酶生成受阻，不能提供足够的电子，从而产生大量氧自由基，血流再通时，大量氧自由基进入血循环，使肾小管上皮细胞膜脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性，引起细胞膜离子泵功能减弱，局部电生理紊乱，上皮细胞功能受损 7。5球一管反馈作用肾小管损伤
5、后对钠、氯的重吸收功能降低，流经致密斑的远曲小管液内钠、氯浓度增高，球旁结构释放肾素增加，通过肾素一血管紧张素作用使入球小动脉收缩，肾血流减少，GFR 下降，成为恶性循环 8。二、术前主要因素1.术前肾功能术前内生肌酐清除率（Ccr）、血清肌酐（sCr）、血尿素氮、尿量这些肾功能指标均与术后急性肾功能不全（acute renal dysfunction, ARD）发生密切相关。术前肾功能检查对了解有无术前原发性肾脏疾病，病变的严重程度，对手术的耐受及判断预后均有重要的意义。Gonwa TA 等 9的回顾性研究指出术后肾功能衰竭患者术前血肌酐水平明显升高，术前肾功能不全（RD）的患者更倾向于术后
6、发生严重肾功能不全。RD可分为原发性、继发性两类。原发性 RD病因包括原发性肾小球/肾小管病变、间质性肾炎及肾血管病变等，继发性 RD病因包括高血压、糖尿病、感染等。肝病诱发的RD可分为两类：一类为肝肾综合征(Hepatorenal Syndrome，HRS)，即在慢性肝病进行性肝功能衰竭和门静脉高压的基础上，内源性血管活性物质异常增加，动脉循环血流动力学改变诱发了一组表现为急性肾功能衰竭的临床综合征，分为两种类型：I型为快速进行的肾功能障碍，2周内血肌酐双倍于原来水平至超过265umol/L或24小时肌酐清除率降为原来50至低于20ml/min；II型为肾功能障碍(血肌酐大于 177umol
7、/L)不符合I型者；另一类指与各种肝脏疾病相关的肾小球肾炎，主要表现为水肿、血尿、蛋白尿和( 或)进行性肾功能受损等以肾小球病变为主的临床表现，其中以乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒相关的IgA肾病和肾小球硬化较为多见。研究表明60-80 的肝功能衰竭患者可出现HRS,肝移植患者术前肾功能损害大部分属于HRS10。随着肝移植技术日趋成熟，肝移植成为有适应症的肝硬化并发HRS患者最佳的选择性治疗方法。HRS为功能性肾功能衰竭，HRS患者的肾脏可在接受肾移植的患者体内重新发挥正常功能 11；HRS患者在接受肝移植后肾功能恢复正常 12。但最近的大样本量研究表明肝移植术前合并HRS患者GFR低于29ml/
8、min/1.73m2是发生移植后慢性肾功能不全的危险因素 13。国外文献报道术前RD是术后ARD乃至需要肾脏替代治疗的独立危险因素。Cabezuelo JB14研究162例肝移植后发现，术前 sCr1.5mg/dL和1.5mg/dL为肝移植术后的危险因素。美国Baylor大学医学中Sanchez EQ 15对766例肝移植进行多因素分析，发现术前RD能预测术后ARD，并得出预测方程；术后发生 ARD并需肾脏替代治疗的可能性=-2.4586+1.2726(sCr1.9mg/dL)+0.9858( 血尿素氮27mg/dL)+0.4574(MELD评分21)+1.1625(重症监护室停留时间 3天)
9、，该值若0.12则发生ARD可能性极大。美国Pennsylvania 大学医院 Campbell MS16研究53例肝移植受体发现肝移植术前RD 的持续时间与术后6个月、12个月的sCr水平显著相关(P3.6周来预测术后12个月 sCr水平是否1.5mg/dL ，灵敏度为62.5，特异度为69.2，阳性预测值为71.4，阴性预测值为60.0。研究认为肝移植术前RD的持续时间是影响术后肾功能的关键因素，能预测术后sCr水平，但其预测能力有限，可能需结合如术前 sCr水平等其它相关因素，而术前是否存在肝肾综合症及其类型并不影响术后ARD发生率。2.术前合并症高血压肾损害是一个长期、持续、进行性发展
10、过程，其主要病理改变是肾细小动脉硬化，且高血压病的严重程度以及持续时间与肾脏病变的严重程度呈正比。糖尿病通过高血糖状态影响了肾血流量，形成的糖化蛋白可改变肾脏内部结构，造成的神经细胞内渗透物质改变可引起细胞高渗肿胀、破坏、基底膜增厚，并可通过肾小球细胞产生某些细胞因子如TGF-P使基底膜增殖等。糖尿病是术后ARD的危险因素，巴西Alvares 研究发现ARD组与未发生ARD组术前糖尿病发生率分别为35.3和6.3(P=0.03) 17。可见，高血压、糖尿病受体术前已存在肾脏病变，再经历肝移植手术创伤和术后的药物、循环改变等多重打击后比其它受体更易发生ARD，且更容易发展至终末期肾病。3. Ch
11、ild 评分和MELD 评分Child-Pugh评分是临床最实用的反映肝脏功能的指标。文献报道Child-Pugh评分C 级为肝移植术后ARD的独立危险因素，发生ARD的危险性明显高于A 或B级。终末期肝病模型(Model for End-stage Liver Disease，MELD )是评估终末期肝病患者肝功能储备情况的评分体系，它能有效预测终末期肝病患者的短期预后，并被用来指导供肝的分配，比Child-Pugh评分更恰当地评价终末期肝病的严重程度。以肝移植前最后一次检测血清胆红素、肌酐、凝血酶原时间国际标准化比值(INR) 的结果为依据，计算患者的 MELD评分，计算公式为：MEID=
12、38In 胆红素(mg/d1)+112In(INR)+9 6l n肌酐(mg/d1)十64( 病因：胆汁性或酒精性0：其他1)。2001年，Kamath等 18最初将该体系成功地用于评估肝硬化患者经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) 后的短期生存率，之后还发现它可以较准确预测终末期肝病患者的预后。因此，MELD评分被认为可以判断终末期肝病患者病情的严重程度，并于2002年被UNOS正式作为肝移植的器官分配标准。资料显示术后肾功能衰竭的发生率在MELD评分不同的患者问均存在着显著性差异，提示MELD评分与术后肾功能衰竭发生率之间的关系更为密切，可能与该评分系统把肾功能作为肝病患者预后的一个独立影响
13、因素有关。多项研究显示MELD评分可作为预测移植后肾功能不全的有效指标，MELD评分是肝移植术后ARD的重要影响因素 15,42。4肝炎病毒感染HCV病毒感染是肝移植术后RD的高危因素。HCV感染导致肾损的机理尚未明确。一般认为，HCV病毒可以通过HCV免疫复合物损伤肾小球滤过膜，还可直接攻击肾脏细胞，造成肾小球滤过膜和肾小管发生结构成功能损伤，并导致自身免疫损伤及免疫缺陷。美国Pittsburgh中心 19发现肝移植术后发生RD 的受体术前疾病为丙肝肝硬化者占50以上，而术前疾病为丙肝肝硬化者不到全部受体的7。S. Asfandiyar 等的研究中表明丙肝病毒感染是引起肝移植术后肾功能不全甚
14、至肾功能衰竭的独立危险因素，有HCV感染的肝移植患者肾功能不全发生率为10.2% ，而未感染HCV组发生率仅为3.5%（p=0.004） 20。5.年龄、性别文献报道高龄是肝移植术后ARD的危险因素 42。老年人多系统器官功能发生退行性变，生理贮备能力降低，对手术和围手术期应激承受能力差，伴有不同程度的肾小球硬化和潜在的肾功能减退。德国Braun N 21对319例肝移植多因素分析发现，年龄50岁是肝移植术后ARD的独立危险因素，在年龄50岁的受体中不仅术后早期ARD的发生率明显增高，而且肾功能继续恶化的危险性更高。Satheesh Nair等 22在对20281例大样本资料进行研究后报道：与
15、移植后肾功能不全组相比，正常组患者年龄较小，女性比例更高。性别和年龄对移植后早期肾功能的影响，可能由于样本量、随访时间、患者种族差异、免疫抑制治疗方法等原因在另一些研究中未得到证实 23。文献普遍认为年龄和性别是引起移植后慢性肾功能损害的危险因素之一 7,13,24,25。三、术中主要因素1.手术方式在经典的原位肝移植手术中，完全阻断下腔静脉减低了肾灌注压、肾血流量及肾小球滤过率 26。运用背驼式技术，下腔静脉压及肾灌注压均不发生改变27，围手术期和术后早期肌酐清除率有下降趋势，但对血肌酐水平影响甚微28。 J.B. Cabezuelo29等研究184例肝移植，发现背驮式肝移植组和经典原位肝移
16、植组的术后l周ARD发生率分别为18和39 (P20u和3天，术后需行肾脏替代治疗的危险性也大大增加 59。五、总结肝移植术后肾功能不全病因复杂，受术前、术中、术后早期等众多因素影响。全面而深入了解肝移植术后RD的危险因素、采取针对性的预防和治疗措施，有助于更好的预防移植后RD的发生，对提高患者的长期存活率具有重要的临床意义。参考文献:1. Badr KF.Novel mediators of sepsis-associated renal failureJ Am Soc Nephrol 1995：6：4742. Morrissey JJ，McCracken R，Kaneto H，et a1Location of an inducible nitric oxide synthase mRNA in the normal
