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1、急性移植物抗宿主病的诊疗进展白血病.淋巴瘤 2014-05-31 发表评论 分享文章作者：侯慧明 刘林急性移植物抗宿主病（aGVHD)是发生在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)后的一种特异的免疫现象，是移植物组织中的免疫活性细胞与组织抗原不相容的受者组织之间的反应。即便是人类白细胞抗原（HLA)完全匹配的亲缘供者移植，且受者接受严格的免疫抑制预防，仍有 30%60%的患者移植后有发生 aGVHD 的风险，因移植种类不同有明显临床征象的- 度 aGVHD 的发病率在 10%80%，平均 40%，一般发生于移植后 2040d内，且发生时间越早越容易进展为重度 aGVHD。aGVHD 主要累
2、及皮肤（皮疹或皮炎）、肝脏（肝炎或黄疸）和胃肠道（腹痛或腹泻）。目前对于 aGVHD 的诊断世界上多采用西雅图诊断标准。1 aGVHD 的发病机制感染、前期放化疗、移植前预处理及基础疾病等危险因素可导致宿主细胞释放炎性细胞因子失调，上调白细胞黏附分子和主要组织相容性复合物抗原（MHC)在靶组织的表达，并接受来自受者和（或）供者的抗原提呈细胞（APC)提呈，从而促进供者 T 细胞对宿主MHC 和次要组织相容性抗原（MIH)的识别。MHCD 类抗原（ HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQ) 刺激 CD4T 细胞，诱发针对 MHCn差异的 GVHD;而 MHCI 类抗原(HLA-A、HLA-B、
3、HLA-C) 可刺激 CD8T 细胞，诱发针对MHCI 差异的移植物抗宿主病（ GVHD)。此外，宿主 APC 也通过 B7/CD28 途径提供共刺激信号，抗原提呈导致 T 细胞活化为T 辅助细胞，分泌白细胞介素-2(IL-2)和干扰素 7，促进 T 细胞进一步活化、增殖、分化为毒性 T 细胞，同时激活自然杀伤细胞（NK 细胞），从而激发 aGVHD。这些也佐证了“细胞因子风暴 ”学说，为后期开展以细胞因子为主的靶向治疗提供了科学依据。活化的 T 细胞高表达死亡受体 FaS 配体（FasL) ，参与启动 caspase 途径的级联反应，穿孔素-粒酶、CTL 及 NK 细胞产生的细胞因子和炎症介
4、质则直接杀伤靶细胞，巨噬细胞对组织、器官有损害作用，最终引起宿主靶器官和全身反应。综合以上机制，可将 aGVHD 的发生分为连续的 3 个阶段，即 APC 活化; 供者 T 细胞的活化、增殖、分化和迁移; 靶器官的损伤。2 aGVHD 的病理改变及临床表现aGVHD 是一个临床病理综合征，可累及一个或多个器官，典型临床表现一般出现在清髓性 allo-HSCT 后 2040d 内，或在减低强度预处理后更迟时间内。莫晓东等分析 300 例接受 allo-HSCT 的患者，其中 158 例发生 aGVHD，单纯皮肤受损占 58.2%，单纯胃肠道受累占 14.6%，单纯肝脏受累占 2.5%，皮肤和肝脏
5、同时受累占3.2%，皮肤和胃肠道同时受累占 17.7%，皮肤、胃肠道和肝脏三者同时受累占 2.5%。其中手掌、脚底皮肤斑丘疹往往成为先发征象。肝脏病变表现为胆汁淤积性肝炎，可以出现黄疸，而转氨酶的变化没有特异性，肝脏 aGVHD 很难与药物性、感染性肝炎及肝静脉闭塞病（V0D) 鉴别，前两类可找到具体病因，而 VOD 发生于移植后早期（3540d) ，特征为黄疸、肝大、水钠潴留、血清纤维蛋白原活化抑制物（PAI-1)水平增高。胃肠道 aGVHD 多数于皮肤发病后数周内出现，也可在无皮肤及肝脏受累时单独出现，症状重，缺乏特异性，起病常表现为恶心、呕吐和绿色水样便，腹泻量与肠道累及程度呈正相关，严
6、重者伴有剧烈腹痛、鲜血便;早期诊断根据临床表现、粪便常规、粪便培养、细菌及真菌镜检及巨细胞病毒(CMV)DNA 检查，其中结肠镜及病理检查是早期诊断肠道GVHD 的金标准，但 GVHD 早期肠道病理改变易与 CMV 感染混淆，且两者容易伴发，因此有必要采用针对 CMV 早期感染的治疗加以区分。目前有部分学者提出肺可能成为潜在累及器官，40%60%的患者在 allo-HSCT 后出现肺部并发症，而其中 10%40%因肺部并发症死亡，尤其是被广大学者公认的特发性肺炎综合征（IPS)约占 3%15%，IPS 的组织病理学包括伴随透明膜的弥漫性肺泡损伤、淋巴细胞性支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎
7、（B00P)等，最常见的仍为间质性肺炎（IP)，一项研究曾采用小鼠作为模型发现 aGVHD 为 IPS 的基础病因。近年来不少学者采用针对 aGVHD 发病机制中细胞因子的变化情况来辅助诊断，并评估 aGVHD 的严重程度和预后。罗成伟等回顾性分析了 2001 年 7 月至 2010 年 3 月在广东省人民医院接受 allo-HSCT 且资料齐全的 161 例患者外周血嗜酸细胞的变化，发现 allo-HSCT 后发生嗜酸性粒细胞增高的患者发生严重 aGVHD 的比例下降，从而提高了患者的总体生存率。3 aGVHD 的治疗早期研究证实，allc-HSCT 后未及时予 aGVHD 的预防，其发生率
8、可达 100%。针对allo-HSCT 后发生 aGVHD 的高危患者，如 HLA 不相合供者、无关供者、减低强度预处理移植的受者、高龄患者、发生感染患者等，目前仍公认为采用钙调磷酸酶抑制剂如环孢素或他克莫司联合短疗程糖皮质激素或甲氨蝶呤作为最常用的方案。GVHD 的初始治疗反应是判断 GVHD 预后的最重要指标，I 度 aGVHD 无需治疗；度有全身反应的 aGVHD 视病情严重程度酌情治疗；- 的 aGVHD 患者应尽早接受干预治疗。3.1 aGVHD 的一线治疗糖皮质激素仍为目前 aGVHD 的标准一线治疗药物。度 aGVHD 治疗的起始剂量为甲泼尼龙（MP)每天 2mg/kg 或其他等
9、效激素，单药激素治疗的有效率为 50%，更高剂量的激素不宜用于一线治疗，MacMillan 等对比了 94 例- 度 aGVHD 患者应用 MP 低剂量（每天 2mg/kg)和高剂量( 每天 10mg/kg)，结果两组之间的疗效及移植相关死亡率均无差异，且对于低剂量早期治疗 aGVHD 无效者增加 MP 剂量并不能阻止 aGVHD 进展，应选择其他免疫抑制治疗方案。MP 起始治疗 714d，在获得完全治疗反应后缓慢减量，每周不超过 10%，治疗过程中可根据患者耐受性及不良反应相应调整。aGVHD 的转归和初始治疗反应相关，对初始治疗的疗效是预后的重要预测因素，治疗早期反应被认为是预后良好的证据
10、，通常皮肤受累者反应迅速，但对于胃肠和肝脏受累者疗效欠佳。一项针对 129 例胃肠型 aGVHD 的研究发现，全身使用糖皮质激素联合局部用药有助于增加 MP 疗效、降低后期死亡率且不会增加感染风险，此类研究尚需更多临床研究证实。另外，还有研究发现甲氨蝶呤每次 10mg 联合小剂量甲泼尼龙(0.5mg)治疗 aGVHD具有较好的疗效和安全性，从而增加了 aGVHD 的选择方案，并提供了一种全新安全有效的治疗方案。3.2 aGVHD 的二线治疗对于 aGVHD 初始一线治疗出现下列情况者，被认为是治疗无效:治疗 3d 病情仍进展，治疗 7d 病情无改善，治疗 14d 病情未完全缓解。此类患者接受二
11、线挽救治疗。3.2.1 T 淋巴细胞靶向生物制剂3.2.1.1 抗胸腺球蛋白（ATG)ATG 是较早应用于激素耐药 aGVHD 的二线药物，有效率为 30%54%，但存在较多不良反应，如低血压、血小板减少、过敏反应、移植后淋巴增殖性疾病及增加感染风险等。Khoury 等的一项研究发现，GVHD 发生后使用 ATG 并不能降低 GVHD 率，原因有GVHD 进展、感染、呼吸窘迫综合征、疾病复发，分别占 90%、74% 、15% 、11%，其中只有 10%的,患者病变局限于皮肤而得以长期生存。但也有学者认为移植前予 ATG 可有效预防 aGVHD，降低 aGVHD 的严重程度，降低移植相关死亡率，
12、但由于病例数偏少，于 ATG 是否优先用于激素耐药的 aGVHD 患者，仍需要进一步探讨。3.2.1.2 抗 T 淋巴细胞单克隆抗体、单克隆抗体如 IL-2R 抗体、CD52 抗体、CD3 抗体、TNF-a 抗体等的 In 期临床试验显示了一定的疗效，但还需要随机对照试验加以证实。人源化 IL-2R 抗体亚型（抗 CD25 抗体），可竞争性抑制 IL-2 与其受体结合，针对aGVHD 临床完全缓解率为 10%65%，总有效率可达 71%82%，Miano 等的一项研究证实了该药的有效性，并提出在皮肤及肠道轻度 aGVHD 的治疗中，同样具有较高的使用价值。阿仑珠单抗(抗 CD52 单抗）可同时
13、清除供者及受者的 B 淋巴细胞，Gomez-Almaguer 等给 18 例患者皮下注射该药 10mg/d，连用 5d，4 周后 15 例患者得到缓解，其中 6 例达到完全缓解。有资料表明使用阿仑珠单抗后 EB 病毒复燃及移植后淋巴增殖性疾病发生风险降低，且患者耐受性较好，但剂量依赖性的 CMV 复燃及其他感染的风险仍然存在。单克隆的鼠类抗 CD3 抗体能促使活化 T 细胞凋亡，但由于临床上发生移植后淋巴增殖性疾病的风险较高而限制了它的广泛应用。抗 TNF-a 单抗（依那西普）通过阻断 TNF-a 与其受体结合来发挥效应， Couriel 等观察到 21 例激素耐药的 aGVHD 对抗 TNF
14、-a 单抗治疗反应率 60%，且多数为完全反应。周立群和来晓渝通过临床试验发现应用甲泼尼龙每天 2mg/kg 治疗 aGVHD，72h 内开始加用抗 TNF-a 单抗（0.4mg/kg 每周 2 次），可使绝大部分患者得到完全缓解。在一项多中心、随机研究中，西雅图学者从 95 例激素耐药的 aGVHD 患者中发现了抗 CD147 抗体(ABX-CBL)，它能识别活化 T 或 B 细胞表面的 CD147 分子，从而清除该类细胞。后期有报道 ABX-CBL 与 ATG 缓解率及 180d 生存率上差异无统计学意义，对于其临床实用性尚需更多病例证实。房秋菊等验测了 20 例患者 allo-HSCT
15、前后外周血中 IL-4、IL-21 的浓度，发现前者在aGVHD 的发病中起负向调节作用，后者则为正向作用，设想在 aGVHD 的早期治疗中，寻找抑制 IL-21 的靶点药物，似乎对 aGVHD 的治疗有不可低估的临床价值。3.2.2 化学治疗药物3.2.2.1 喷司他丁喷司他丁是一种核苷类似物，可抑制腺苷脱氨酶，是 T 细胞的细胞毒制剂，该药最大耐受量为 1.5mg/m2，其治疗 aGVHD 缓解率较高，可达 63%。Foss 用该药治疗 22 例激素治疗无效的 aGVHD 患者，14 例获得完全缓解，以皮肤型 aGVHD 的疗效最好，其次为肠道型和肝脏型，但患者的 1 年生存率仅为 26%
16、。3.2.2.2 麦考酚酸酯（MMF)MMF 可抑制鸟苷三磷酸嘌呤合成，进而抑制 T 细胞增殖。 MMF 治疗 aGVHD 的缓解率约 65%。Alousi 等进行 期临床研究，将抗 TNF-a 单抗、 MMF、地尼白细胞介素-2 与喷司他丁分别与激素合用来治疗 aGVHD，从效率、毒性、反应性、生存、GVHD 的发生率及感染等多方面分析表明，MMF 与激素合用效果最佳，但具体剂量尚需进一步临床研究。3.2.2.3 西罗莫司西罗莫司是一种链球菌属产生的大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制活性，可通过调节 DNA 转录、翻译、蛋白质合成来抑制细胞免疫。已证实将西罗莫司的浓度控制在312ng/ml，可以增加患者的耐受性。Le Blanc 等的一项小样本病例研究，将 21 例患者体内西罗莫司的血药谷浓度维持在1725ng/ml，其中 12 例对西罗莫司产生反应，5 例达到完全缓解，7 例部分缓解。该药作为二线治疗药物，如何通过剂量调控达到预期治疗效果，目前尚无定论。3.2.3 间充质干细胞（MSC)M
