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1、I 期药物临床试验的设计与操作(上)I 期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I 期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。由于药物不同，对 I 期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。1 试验前的准备1.1 临床试验前的研究资料 当一个新药经
2、过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。同意 I，II，III 期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行 I 期在先的原则，只有在 I 期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。1.2 制定 I 期临床试验研究计划1，2 新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此 I 期临床试验必须事先制定周密的研究计划。1.2.1 选择受试者 按照规定的技术要求，I 期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无
3、严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的 I 期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作 I 期临床试验，而应选择少数适宜的患者。例如抗肿瘤的化疗药物(特别是细胞毒药物)，应在较晚期的癌症患者中进行 I 期临床试验。对于有关的检查项目，目前尚无统一标准。根据我们
4、的经验，至少应包括下列各项：体格检查方面，身高、体重不超常，无阳性体征发现，如心、肺听诊及血压正常，胸、腹部叩、触诊无异常发现，无明显的皮下淋巴结肿大等；实验室检查项目包括血、尿常规；血液生化检查，包括胆红素、转氨酶、血浆蛋白质、血糖、肌酐、尿素氮等；心电图检查等，上述检查结果均应在正常范围内，此外，还应询问受试者的既往病史、用药史。需要指出的是，心电图检查与心功能检查非同一概念，使用中勿予混淆，心电图检查结果正常不要写为“心功能正常”。另外，有个别研制单位以检查项目无统一标准等为由，少做或不做有关的检查，这样既不符合有关的法规要求，也会因此而在试验中或结束后引出不必要的麻烦或纠纷。1.2.2
5、 受试者签署知情同意书 应让志愿受试者事先对试验目的、试验药物的主要药理作用、可能发生的不良反应与受试者的权益等有所了解，并签署知情同意书。1.2.3 受试者排除标准 不应入选的受试者包括：健康检查不符合受试者标准；经常用药、嗜烟酒，4 周内参加过其他临床试验；3 个月内用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者；有药物过敏史；试验前患过重病；有胃肠或肝、肾病史或现有上述疾病；有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素。1.2.4 对研究人员的要求 I 期临床试验的指导者应为有经验的临床药理医师，或受过临床药理培训的有经验的临床医师。主要研究人员均应为医师。研究人员不仅应对受试者健康情况和试
6、验药物的药理、毒理充分了解，还应对试验药物的给药途径、给药方法和可能发生的不良反应及其防治措施有充分把握；必须自始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应付意外的急救措施，对用药后发现的不良反应要给予有效的治疗与补偿。1.2.5 研究场所的要求 必须在能够进行细致观察，并能对紧急情况采取及时和必要的一切医疗措施的环境和条件下进行试验。药品临床研究基地应组建专用的 I 期临床试验病房并配备具有资格的医护人员和必要的抢救设备、药品，应有严格的管理规范。2 耐受性试验耐受性试验在健康志愿者中进行。试验前应检查是否有国家药品监督管理局批准进行临床试验的批文，是否有药检部门对准备用于人体试验的该批新药
7、出具的质量合格批件。试验者事先应对可能出现的不良反应有充分的认识和估计，准备好处理意外的所有条件、仪器等。受试者在试验前后均应按规定要求检查各项生理、生化指标，以有助于判定机体对试验药物的耐受程度。2.1 试验设计2.1.1 目的及意义 研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。2.1.2 受试者及分组 国家药品监督管理局颁发，自 1999 年 5 月 1 日开始施行的新药审批办法要求 I 期临床试验所需要的受试者例数为 2030 例，一般选 1850 岁健康成年人，男女各半，志愿受试。从最小剂量到最大剂量之间设 35 组，每组 68 人。有经验的临床药理基地单位在进行低剂量
8、耐受性试验时，有时每组仅设 23 人，接近治疗量时，每组才试 68 人。2.1.3 初试剂量的确定 确定新药的初试剂量必须十分慎重，以保证安全为原则。如无人体试验数据文献资料，可以参考动物试验的剂量(如 ED50（半数有效量），LD50（半数致死量）和慢性毒性剂量以及药代动力学参数等)，估计出一个预测剂量，然后以不大于该预测剂量十分之一的剂量为人用的初试剂量。初试剂量也可以用改良的 Blackwell 方法计算：算出 2 种动物 LD50 的 1/600，算出 2 种动物(啮齿类与非啮齿类动物各 1 种)亚急性毒性试验中出现毒性剂量的 1/60。以上述 4 种剂量中最小的剂量作为人用初试剂量(
9、按 kg 体重折算)。还可用 Dollery 法，采用最敏感动物最小有效量的 1%2%。现有资料表明，药物消除速率与动物体表面积成正比。在实际应用中，亦可按体表面积换算动物与人的有效剂量，以此剂量的 1/10 为人的起始用量。需要指出的是，由于药物的不同，选择初试剂量的方法也不一样，没有固定模式，应视具体情况而定。对那些有明显药理活性的新药，起始剂量还应更小。切不可机械地按动物的剂量折算为人用剂量。2.1.4 剂量的递增 当初试剂量应用后如无不良反应，就可逐步递增剂量，以尽快找出最大耐受剂量。毒性小的药物可成倍增量，毒性较大的药物递增幅度应小些；初期增加幅度可较大，后期则应较小。另外，也可按改
10、良 Fibonacci 法递增，即当初试剂量为 n(g/m2)时，其后按顺序递增的剂量分别为 2n，3.3n，5n，7n，此后则依次递增前一剂量的 1/3。 2.1.5 最大耐受剂量 试验开始前，应规定耐受性试验的最大剂量，即临床应用该类药物的单次最大剂量。一般用动物在长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的 1/10 作为估计的最大耐受量，或根据同类药品的临床最大耐受量作出估计。Dollery 法估计的最大剂量为不大于动物最大耐受量的 1/51/2。从初试剂量到最大剂量之间分几个剂量级别，需视药物的安全范围大小，根据需要而定。一般可分 35 个剂量组，对一些未知性较大的药物可分 58 个
11、剂量组。在达到最大剂量仍无不良反应一般即可终止试验并以此为最大耐受量。反之，如果在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应中止试验，并以此前的剂量为最大耐受量。耐受性试验时，每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增与累积耐受性试验，以确保受试者安全。每个剂量需要一组受试者，要在一个剂量组试验结束后才能进行下一个剂量组的试验。以上初试剂量及最大耐受剂量的估计主要是针对一类新药而言。对系国外已批准生产的二类新药，其剂量、疗程乃至药代动力学数据大多有文献资料，一般可参照国外报道的剂量进行耐受性试验，但需注意药物反应的种族差异。2.1.6 设置安慰剂对照组
12、I 期临床试验中要不要设安慰剂对照组一直是个有争议的问题。对此我国没有作具体要求，实际工作中通常要根据具体情况而定。有时为了判明临床试验中出现的某些不良反应确是由于药物所引起，而不是受试者的心理作用或其他非药物性因素(如环境或生理性波动等)所致，设置安慰剂对照则有助于说明问题。安慰剂本身也可引起“不良反应”。但也有人认为由于 I 期试验受试者人数较少，有时即使设置安慰剂对照组也不一定都能说明问题，反而增加了受试者数量和经费开支等。国内也有学者认为 I 期临床试验还是应尽可能设置安慰剂对照组，因为 I 期的主要目的是观察不良反应，而健康志愿者往往易受到各种暗示作用而产生一些假性不良反应，如设置安
13、慰剂对照组则可予以排除。2.1.7 给药途径 根据新药的药理及用药目的选择合适的给药途径。常用口服法，根据需要也可采用注射法或其他给药途径。口服给药者，一般应在禁食 12h 后空腹服药。2.1.8 观察指标 依各类药物的药理特征而定。一般应包括神经、呼吸、泌尿、消化等系统的症状和体征以及肝、肾功能，血、尿常规，血小板计数，心电图以及各类药物所需的特殊检查项目。对自觉症状描述应客观，切勿诱导与暗示，客观指标应在与试验前同条件下进行复查，有异常发现应重复检查，以便确认。2.2 试验评价 耐受性试验可分为急性、亚急性两个阶段，前者为单次给药后观察 2448h，后者则根据需要而观察多日。按新药审批办法
14、规定，目前只需进行急性耐受性试验。评价人对药物的耐受性可采用主观症状，以及体征、生理、生化、血液学等检查的客观指标。近来已经发展了有测量各种普通症状的定量方法如多种“问卷”及目视模拟标尺法，用以评价受试者的自我感觉及副作用。结构明确的问卷法测验在实践中应用较为广泛。问卷法所用的工具为各种量表(scales)，这些量表是根据测验的性质及用途的不同而编制，并经过统计学处理(信度、效度及项目分析)的标准化的测验表(inventory)，也称问卷(questionnaire)。测验表的结构明确，包括很多具体问题，这些问题从不同角度来了解受试者的情况。受试者对每个问题按实际情况作答，并据此换算为数量予以
15、评定。问卷法用于自已作答的称为自陈量表(self-report inventory)，它又可分为：是非式，对问题回答“是”或“否”；二择一式，对两个内容相反的问题，让受试者选择其一；等级式，对某一问题分为不同等级作答3。目视模拟标尺(visual analogue scale, VAS)又称视觉模拟评分法，是受试者针对某种主观感觉的程度作自我判断的方法。实际操作中有二种方法，一是事先将某种主观感觉分出等级(如 03 级，共 4 级)，由受试者自己选择；二是由受试者在事先给定带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度。3临床药代动力学研究 3.1研究目的和一般要求研究的目的是了解新药在人体内的
16、吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据。一般要求作单剂给药的药代动力学。应尽量采用灵敏、专一的检测技术测定药物的血（或尿）浓度。 按给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量,确定用药后 1272h 内(视具体药物而定)的血药浓度，并计算药代动力学参数。有条件时可研究多次给药后的药代动力学。 对于可供静脉与肌肉两种途径注射的制剂，应分别作两种给药途径的研究。单供肌内注射的制剂，最好能与国外的相同品种药物进行比较，并求出试验药品的相对生物利用度。 对健康受试者的药代动力学研究，需提供以下研究资料：详细的药代动力学研究方法，受试者观察记录表（包括体检表），血（或尿）药浓度测定原始数据及结果，药代动力学计算公式，药代动力学参数（包括Cmax，Tmax，t1/2，Vd，K，Cl 和 AUC）和对期临床试验给药方案的建议等。 3.2药代动力学研究的实施药代动力学研究的实施，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。 3.2.
