生物化学中的小故事序

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1、生物化学中的小故事序生物化学是一门非常有趣的科学，且与临床的联系十分密切。几乎所有的疾病都与生化相关，有的是因为生化学的改变而导致疾病，有的则是发生疾病后续发了生化学的改变；有的是因为体内物质的量、活性、部位、组成的改变引起疾病，有的则是外界环境诱发了体内的变化等等，因而学好生化对医学生来说尤为重要。 生物化学有趣是因为，人体就似一个小宇宙，人们对人体的认识没有穷尽，就如人们对宇宙的认识没有穷尽一样。宇宙中虽然有几百万种生物，但在这些生物中有些是相同的，如都是由 20 种氨基酸构成，组成核酸的碱基也相同，遗传密码又都相同，不论是单细胞的大肠杆菌还是伟大的人类，合成乳酸的酶却都相同可见，从达尔文

2、的进化论来解释，生物应是同一祖先。 生化是有趣的还在于尽管人们对人体的认识不断深化，但未知数还很多，并层出不穷。从大的方面来讲，生命的起源、老化、思维学习、记忆等，人们的所知甚少，有些问题好似解开了疑团，但新的问题又出现。人们在认识了 DNA 是遗传的物质基础后不久，又建立遗传的中心法则，但是大量研究表明，人们又面临了一个“脱 DNA”的年代，即从 DNA 游离的年代，如，一个人体虽然只有一种 DNA，但 RNA 却有多种，mRNA、rRNA、tRNA、snRNA、miRNA，从 RNA 可以合成 DNA，DNA 的合成要先合成一个 RNA 引物，蛋白质生物合成中肽链的生成是由 RNA 所催化

3、，生命的遗传可借助RNA。宇宙生命的起源人们也主张先有 RNA，后有 DNA。在认识了 DNA 之后，RNA 又凌驾DNA 之上，重要性远超 DNA，成为人们注目的中心。遗传中心法则要变，遗传的物质基础要变，基因表达的概念要变，科学的发展日新月异，人们在认识生命真谛的征程上永无休止。 生化是有趣的还在于，它的所有的理论都是通过实验来证明的，由于时间所限，我们不能上课时全告诉大家，如 Sutherland 第二信使的发现，人们已清楚肾上腺素可升高血糖，人们也知道血糖升高前糖原分解，糖原分解前有磷酸 化酶，然而在Sutherland 之前没有人去想，肾上腺素与磷酸化酶间会有什么关系。他想到了，并设

4、计了实验证明了肾上腺素可直接活化磷酸化酶，从而建立了第二信使学说。偶然性和必然性是事物突破的关键，大胆的设想，科学的设想，在前人基础上的设想，并且勇于实践、研究、探索，所以我们收集了这些小故事，希望有助于大家的创新思维。 Krebs 发现的三羧酸循环至今没人能改动一笔克雷布斯(Crebs)是伟大的，因为他在 32 岁时发现了生成尿素的鸟氨酸循环，而在37 岁时又发现了重要的三羧酸循环。他之所以伟大还因为他所发现的三羧酸循环已过了近一个世纪，至今我们所用的教科书上还是他当时发现的那般模样，没有人能改动一下，是那么经得起岁月和历史的考验，尽管生物化学已进入了分子时代，但三羧酸循环，作为代谢的经典，

5、仍在每个人身上、细胞内运行，而且是 1937 年发现至今仍相同的运行。他的伟大还在于，因为三羧酸循环不仅是葡萄糖在体内彻底氧化供能的途径，也是脂肪、氨基酸在体内氧化的共同途径，它也是三大营养素在代谢上相互联系、相互转变的途径。他的业绩也以另一个角度告诉科学工作者年轻是多么重要，尤其在探索人类生命奥秘的征途上年青的科学家是一支生力军。他们是早晨八、九点钟的太阳，希望在他们身上。 他是如何发现三羧酸循环的呢？首先我们看看什么是三羧酸循环： 他的成就就是继承了前人工作的结晶。早在 1910 年就有科学家利用组织的匀浆对某些有机化合物的氧化进行了比较，发现乳酸、琥珀酸、苹果酸、顺乌头酸、柠檬酸等都比较

6、能够迅速的氧化。进而在 1937 年有科学家发现由柠檬酸氧化可生成 -酮戊二酸，异柠檬酸、顺乌头酸则是其中间产物。在此基础上，Krebs 发现柠檬酸可经过顺乌头酸、异柠檬酸、-酮戊二酸而生成琥珀酸。因已知琥珀酸可经过延胡索酸、苹果酸可生成草酰乙酸，这样就使从柠檬酸到草酰乙酸间的关系已经清楚。之后，Krebs 又发现了一个极关键的反应，就是在肌肉中如果加入草酰乙酸便有柠檬酸的产 生。由于这一发现使上述 8 个有机酸的代谢呈一个环状的关系。由于当时已知在无氧的条件下从葡萄糖可生成丙酮酸，所以 Krebs 当时认为，丙酮酸在体内可与少量存在的草酰乙酸缩合成柠檬酸，之后柠檬酸在生成 CO2 不断放出氢

7、的同时经一系列变化生成草酰乙酸。由此便可完全解释体内有机化合物的氧化机制。在此同时，Krebs 又证明了在体内，碳水化合物、脂肪及蛋白质等经氧化分解，在生成 CO2 及水的同时并释放出能量。至此，一个完整的三羧酸循环途径诞生，而至今尚无人能推翻和改变这一代谢过程。在人们感叹之余不由得由衷地对他的洞察力所折服。 Krebs：1900 年 8 月 25 日出生于德国希尔德海姆（Hildesheim）犹太血统。父亲是一位耳鼻喉科医生，他在 1919-1923 年曾先后就读于德国的格丁根、弗赖堡、柏林大学，1925 年毕业于汉堡大学。而后作为 1931 年诺贝尔奖的获得者瓦尔堡（Otto Heinri

8、ch Warburg）的助手直到 1930 年。在名师的指导下他渡过了充实、有意义的 5 年时光，并为以后的研究打下了坚实的基础。1933 年因其犹太血统而受迫害逃亡至英国，并获剑桥大学硕士。1935-1945 年先后任谢菲尔德大学药理讲师及生物化学教授。1952 年起任牛津大学的生化教授。1981 年 11 月 22 日在英国牛津逝世。Cori 夫妇同获诺贝尔奖乳酸循环 乳酸循环在糖酵解中占有重要的地位，又称为 Cori 循环，因为是由 Cori 夫妇发现的。 Cori（Carl Cori）于 1896 年 12 月 5 日出生于捷克布拉格，父亲是位生物学家。Cori 夫人也是生于 1896

9、 年，是 8 月 15 日，也是在布拉格，她是出生于一个富裕的犹太家庭，父亲是位化学家。他们夫妇相逢于日尔曼大学，这是一所历史相当悠久的大学。在这里，她入学的第一天，这位性格活泼、褐色头发的漂亮学生就吸引了一个优秀的小伙子的目光。从那时起，他的眼光就始终没有离开过她。后来他们成为同时获得博士学位，一同获得诺贝尔奖的夫妻。大学毕业后就业非常困难，他们曾向荷兰政府多次申请工作的机会，但是屡遭拒绝。就在他们绝望之时，美国纽约州布法罗恶性肿瘤研究所的所长盖洛德来到维也纳，他本来想在德国选几位科学家，在友人的推荐下，Cori 接受面试。盖洛德回美国不久，就给 Cori 寄来了聘书。在美国，这位捷克人精明

10、强干，精益求精的精神感动了周围的人，并在去美国半年后为 Cori 夫人找到了一个化验员的工作。 在美国他们不但有先进的技术和条件，当时美国的生化研究水平在世界上也是一流的。他们至少有选题的自由，如鱼得水，为他们后来的成功创造了条件。他们的合作可谓“雌雄一体”。开始他们研究肿瘤的诊治。当时他们的所长认为是寄生虫引起的。有一次开会，所长发言道：“各位先生，我们有责任找出癌症的病因其答案就藏在静脉中。”Cori 夫人不相信他的说法，并不去迎合所长，却反唇相讥“亲爱的所长，在我们住院的患者粪便中找不到寄生虫”，引起大家哄堂大笑，让所长下不来台。他们在研究中开始对糖代谢产生了兴趣。为此他们开展了一系列的

11、实验。经过六年的努力，他们搞清楚了肝糖原在肝可转化为葡萄糖，由血液输运到身体各部位。在肌肉中，肌糖原代谢产生乳酸，“乳酸肝糖原”被人们称之为“Cori cycle”。他们第一次将分解糖原产物 G-1-P 的磷酸酶纯化、结晶，为糖酵解的研究奠定了基础。 1947 年 10 月上旬，Cori 夫人得知他们获得诺贝尔奖的消息。她先给斯德哥尔摩回电话告知诺贝尔奖委员会他们会准时去领奖后，并悄悄收拾行李。在到临走的前一天晚上，她才对丈夫说：“亲爱的，明天我们该动身了。” 丈夫正在看书，莫名其妙地问，“去哪儿？” “一早儿先飞伦敦，再前往北欧。” “亲爱的，你不知道欧洲还是满目疮痍吗？” “我们去领诺贝尔

12、奖。” “你为什么不早通知我？” “大家都早知道了，是你不关心，也不看报。” “亲爱的，我不想出远门，你代表我一个人去吧。” “那怎么可以” 无奈 他们是伟大的天才。后来他们的学生 Sutterland，因发现了 cAMP，建立了第二信使学说，也获得了诺贝尔奖。Sutherland 站在巨人的肩膀上建立了第二信使学说萨瑟兰是幸运的，因为在大学期间就曾在诺贝尔奖获得者 Cori 夫妇的研究室工作学习过。他是幸运的，在第二次世界大战服兵役期间，他作为一个乘务员服役于潜艇，在日本海与日军作战时，虽然其潜艇在南洋被击沉，他却只有受伤，而幸免一死。他更是幸运的，因发现了信号转导的第二信使学说。在 197

13、1 年获得了诺贝尔生理和医学奖。但他又是不幸的，因长期酗酒患上了肝硬化，于 1974 年永远地离开了人世，当时却只有 59岁。 他在 1915 年 11 月 19 日出生在英国的伯灵顿，1937 年毕业于瓦希布鲁学院，1942年在圣路易士的华盛顿大学获医学博士，1945 年至 1963 年在华盛顿大学医学院分别担任药理学讲师、生物化学讲师、助教、副教授，1963 年后任范德比尔特大学医学院教授。 他的成就得益于 Cori 夫妇，前面我们曾介绍了 Cori 夫妇因发现并结晶了磷酸化酶而获诺贝尔奖。为了更好地理解他的划时代的发现，下面花点笔墨介绍一下由糖原转变成葡萄糖的过程。 糖原 磷酸化酶有两种

14、类型：磷酸化酶 b（无活性）和磷酸化酶 a 磷酸化酶激酶也有两种型，即活性型和非活性型，这两种型之间的转变是在一种依赖cAMP 的蛋白激酶即 cAMP-dependent protein kinase，简称 PKA。Sutherland 发现了cAMP。 通常人体血液中的葡萄糖的来源有三种，主要是食物，其他物质转变而来的，其次就是由糖原分解而补充。在调节上，胰岛素可降解血糖，而肾上腺素、胰高血糖素等可使血糖升高。在 Sutherland 之前，虽然科学家们了解糖原分解可使血糖升高，肾上腺素也可使血糖升高。糖原分解过程中首先要在磷酸化酶的作用下使糖原分解变成 1-l 磷酸-葡萄糖。但是肾上腺素和

15、糖原分解之间以及肾上腺素与磷酸化酶的活性之间是否存在直接的联系并无人问津。早年 Cori 夫妇曾做过下面的实验，主要是用骨骼肌中的磷酸化酶（当时还不了解该酶有活性型和非活性型之分），实验见下图： 当时 Cori 就注意到磷酸化酶的活性可高可低，活性低时他认为可能是被某个酶破坏了，使其失活，而 5-AMP 可能使其激活，但机制并不清楚。大约十年后，三羧酸循环的发现 Krebs 也利用了骨骼肌中的磷酸化酶进行了实验，如下图： 他发现酶失活的状态与 Cori 观察的一致，但 ATP 却可时期激活，道理何在当时这位伟大的科学家也并酶作出正确的解释。在上述的研究基础上，Sutherland 大胆地设想：

16、1、既然肾上腺素可使血糖升高，并能促使糖原分解，那么肾上腺素能否通过活化磷酸化酶来实现呢，也就是说，肾上腺素可能直接参与磷酸化酶的活性调节。2、我们知道 ATP 称之为三磷酸腺苷，ATP 脱下一个磷酸变成 ADP，脱下两个变成 AMP，既然 Krebs 的实验发现ATP 能激活磷酸化酶，那么就有可能是 ATP 变成了 ADP，如果真的能转变成 ADP 的话，反应体系中在磷酸化酶的失活与激活过程中很可能伴随着无机磷酸的改变。在此，他设计了下述实验，他利用了肝脏的切片，因为肝中有肝糖原。 他发现，伴随着磷酸化酶的活性下降，反应体系中的无机磷酸成反比例的增加。他又发现当反应中在磷酸化酶活性降至很低时加入肾上腺素，非常奇妙地发现酶的活性突然增高了，这是世界上第一次证明，肾上腺素可直接调节磷酸化酶的活性，第一次将激酶直接与酶的活性联系在了一起，在深入探讨肾上腺素与该酶的关系时，他又发现当肾上腺素使其活化时在反应体系中出现了一个物质，该物质由一个磷酸、一个戊糖和一个