美托洛尔酒石酸盐的生产可行性研究报告

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1、南昌市科技计划项目可行性研究报告计划类别： 科 技 产 业 化 项目名称： 美托洛尔酒石酸盐的生产 项目类别： 申请单位： 南 昌 大 学 （盖章）项目（课题）负责人： 张 小 林 主管部门： 江 西 省 教 育 厅 起止年限： 2007.62009.12 通讯地址、邮编：南昌市红谷滩新区学府大道 1066 号 330103联系电话、传真： 0791-3969456 报告编制单位： 南 昌 大 学 1一：总论（一）项目的主要内容及技术原理简述以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，经对甲氧乙基苯基缩水甘油醚的合成，美托洛尔的合成，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。美托洛尔酒石酸盐的结构式学

2、名为 1-异丙氨基-3-对-(2- 甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇 L(+)-酒石酸盐。以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，在催化剂作用下合成得到对甲氧乙基苯基缩水甘油醚，对甲氧乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺发生胺化反应合成美托洛尔，然后，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。（二）项目的目的和意义美托洛尔酒石酸盐是一种治疗高血压、绞痛、心律失常和心肌病等心血管疾病成品药美托洛尔的原料（先驱体） 。美托洛尔是第二代对心脏具有高度选择性受体阻滞剂常用美托洛尔酒石酸盐的剂型有片剂、胶囊、缓释片剂和注射剂，商品名药物有倍他乐克、美他新、美多心安等；该药主要用于高血压、心绞痛、室上性心律失常。据 1998

3、 年在美国心脏病学会第 71 届年会学术报告介绍，美托洛尔可有效降低心衰病人总死亡率的 35%，是目前用于临床的主要品种之一。随着人们的生活水平的日益提高，以及亚健康人群的同步增长，心血管药物的重要性不断凸显出来。据统计，心血管疾病是目前对人类生命和健康危害最大疾病。半个世纪以来，心血管疾病发病率剧增，死亡率居高不下，已成为威胁人类健康的第一杀手。这引起了世界各国的巨大恐慌和高度重视。各国纷纷把心脏保健和降低心脏病的死亡率作为一项国策来实施。据卫生部统计：我国心脑血管疾病患者的首次发病年龄 13 在 60 岁以下，发病率高达136，每天以两万人的速度递增，据此估计我国约有 1.8 亿心血管疾病

4、的患病人群。其中高血压、冠心病-心绞痛、心律失常、心肌梗死、心肌病在心血管疾病中可谓是最为常见多发的疾病和征候群。据 2003 年中国医药报的报道，高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，流行病学研究显示，目前全球有高血压患者 6 亿人，高血压患病率约为 10%，欧美一些发达国家为 20%，我国高血压患病率约为 12%，现有高血压患者数超过 1 亿人，且每年以 300 万人的速度增长。美托洛尔做为临床用药主要品种之一，国内的药品生产厂家生产美托洛尔的原料主要依赖进口，每年都要花费国家大量的外汇。本项目产品是具有自主知识产权的替代进口原料的工艺创新产品，低廉的生产成本和公司的低价进入策略将为国内

5、广大患者带来福音并为国家节省大量外汇。2（三）相关技术领域国内外发展现状在国外，对于美托洛尔的研究起步比较早，七十年代初，美国科学家Brandstrom 首先通过化学方法合成了美托洛尔，随后许多国家的科学家进入美托洛尔合成路线的研究开发领域，成功地开发了不同的工艺方法，并且大多数申请了专利,有些工艺已经工业化,目前国外研究主要集中在对美托洛尔合成路线的工艺改进,提高收率上.我国对美托洛尔研制开发起步比较晚,在 80 年代以前对其研究几乎是一片空白。到 80 年代中期，郑州大学，南京药学院分别用不同的方法合成了美托洛尔，但由于工艺路线繁琐，反应步骤多且收率不高，未能实现工业化。当前，我国对美托洛

6、尔研究主要集中在对其成品药药理研究，很少涉及到对美托洛尔及其前驱体的合成研究。美托洛尔的制备方法主要有：硼氢化钠还原法、对硝基甲苯法、苯乙醇法。硼氢化钠还原法是最早、比较经典的方法。首先通过氧化反应或酰化反应合成一个带有羰基或酰基的活性基团的中间体，中间体与环氧化物反应生成含有羰基或酰基的环氧苯基化醚，经胺化反应后，用硼氢化钠还原羰基或酰基，得到美托洛尔。该法成本高，收率不高。对硝基甲苯法是以对硝基甲苯为起始原料，经醛醇缩合，硫酸二甲酯甲醚化，酸还原，重氮化，硫酸煮沸水解，缩合、胺化等反应制得美托洛尔。该法工艺路线长，反应步骤多，收率低，且产生大量废水。苯乙醇法是由我国科学工作者开发出来的。以

7、苯乙醇为起始原料经硫酸二甲酯甲醚化，硝化，用氢气还原，重氮化，水解、缩合、胺化反应等几大步骤制得美托洛尔。该法成本高，产率低，环境污染大，未能实现工业化。通过查新和以上分析，以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，经对甲氧乙基苯基缩水甘油醚的合成，美托洛尔的合成，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。该合成工艺路线未见报道，属国内外首创。（四）项目申请单位、主要合作申请单位及项目主要负责人的基本情况本项目的申请单位为南昌大学理学院。人员来自与化学系和化工系，主要人员从事化学化工研究几十年，具有丰富的研究经验，尤其是承担的省攻关课题：L-肉碱的合成、美托洛尔酒石酸盐的合成、普萘洛尔盐酸盐的合成，

8、为本项目研究打下了良好的基础。该项目的主要负责人张小林教授，以完成省级课题多项。（五）有关本项目的现有工作基础支撑条件项目产品的小试已经经过专家鉴定，其关鍵技术美托洛尔的合成已经突破，现南昌大学和江西儒林科技有限公司组建了一支高水平的研发队伍和高素质的经营管理团队，为项目产品的产业化提供了技术保障、财务和组织保障。江西儒林科技有限公司设在南昌高新技术开发区的南昌大学国家大学科技园内南昌大学科技园的服务平台可为公司的成长提供全过程全方位的服务，特别是其技术支撑平台和投融资平台为项目产品的产业化提供良好的外部环境。二：项目实施方案（一）项目达到的目标及考核的主要技术经济指标（含知识产权，技术标准）

9、3进行该项目的研究，目的就在于实现工业化，填补精细化工行业的空白，为企业创造价值，产生很好的经济效益。主要技术指标含量： 99.0%pH(1 克溶于 10 毫升水中)： 6.8失重： 0.07%熔点： 121重金属： 0.002%经济指标：以生产 1kg 计算原材料的消耗：（预计）对甲氧乙基苯酚 1.5kg 价格： 390 元环氧氯丙烷 2.5kg 价格： 30 元异丙胺 2.5kg 价格： 150 元二氯甲烷 2.7 kg 价格： 97.2 元石油醚 1.0kg 价格： 8 元聚乙二醇 0.09kg 价格： 1.8 元氢氧化钾 1.0 kg 价格： 16 元酒石酸 0.28 kg 价格： 3

10、.36 元其他费用 100 元合计：796.36 元美托洛尔酒石酸盐的销售价格 6000 元/kg(二)项目的主要研究(开发)内容本项目的主要研究开发内容是以以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，在催化剂作用下合成得到对甲氧乙基苯基缩水甘油醚，对甲氧乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺发生胺化反应合成美托洛尔，然后，美托洛尔与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。具体内容：以对甲氧乙基苯酚为原料，在相转移催化剂的存在下，与环氧氯丙烷反应，生成对甲氧乙基苯基缩水甘油醚，进一步优化反应工艺条件。：对甲氧乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺在路易斯酸催化作用下发生胺化反应，得到美托洛尔，进一步优化反应工艺条件。：美托洛尔与酒石

11、酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐，进一步优化反应工艺条件。（三）实验(开发)规模及地点小试研究地点在南昌大学化学实验中心进行（已完成） 。中试研究地点在江西儒林科技有限公司生产基地进行（四）主要技术关键及创新点主要技术关键：以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，经对甲氧乙基苯基缩水甘油醚的合成，胺化，与酒石酸成盐得到美托洛尔酒石酸盐。在缩合反应中，引入相转移催化机制，利用相转移催化剂来提高反应的效率，提高反应的效率，改善产品的品质。在这方面国内外尚未见到报道。在对甲氧乙基缩水甘油醚的胺化反应4中，用路易斯酸作催化剂，不仅提高了反应的收率，更为重要的是使反应可以在常压下进行。主要创新点：（1)对甲氧乙基

12、苯基缩水甘油是合成美托洛尔酒石酸盐的关键中间体，是缩合反应的产物，本项目首次将相转移催化剂引入此缩合反应中，利用相转移催化剂来提高反应的效率，改善产品的品质。在这方面国内外尚未见到报道。(2)对甲乙基苯基缩水甘油醚与异丙胺发生胺化化反应生成美托洛尔,传统胺化反应是在密闭的高压容器中发生高温高压反应,操作难度大且较危险.本项目根据此反应的特点,首次引入路易斯酸作催化剂，与异丙胺络合形成结构稳定且活性高的过渡化合物,增强了异丙胺的亲核进攻能力,使反应能在常压下顺利进行（五）实施方案(含技术路线、工艺流程及技术关键的解决方案)：技术路线以对甲氧乙基苯酚、环氧氯丙烷为原料，经缩合、胺化、成盐合成美托洛

13、尔酒石酸盐。：工艺流程：关键技术方案相转移催化剂为聚乙二醇；相转移催化剂的用量为反应物主体原料对甲氧乙基苯酚质量的 10；缩合反应最佳温度为 90，反应最佳时间为 6 小时。胺化反应时，用三氯化铁作路易斯酸催化剂；反应最佳温度为 85；反应时间 6小时。5（六）技术风险分析本项目的小试已在 2004 年 12 月 20 日，由江西省教育厅组织有关专家对本项目小试进行了科技成果鉴定，专家一致认为：该项开发出了一具有自主知识产权的的全新合成路线，技术工艺路线比传统的工艺路线要短，且收率得到了提高，总收率达到 50，优于传统工艺的 27。是一切实可行的工艺。（七）分年度的工作内容、目标2007 年

14、06 月至 2008 年 06 月 制定详细的中试技术方案，订购标准设备，非标设备设计加工。2008 年 07 月-2009 年 04 月设备安装调试，采购原辅材料，设备试运转，优化中试工艺参数， 打通整体生产工艺流程，制定操作规程和生产安全规程。 2009 年 4 月-2009 年 12 月进行中试生产，产品 10 公斤左右，并试销，结合用户反馈意见，调整工艺，最后得到稳定成熟的中试工艺路线与参数，通过项目验收。目标： 中试生产成功（八）申请单位，合成申请单位及主要人员分工申请单位：南昌大学化学实验中心，主要研究人员：张小林教授全面负责李茂康博士主要负责中试生产周美华硕士主要负责实验、测试（九）组织及管理的运行机制南昌大学和江西儒林科技有限公司（十）有关依托工程(含技术)的落实情况化学、化工、南昌大学内可以解决（十一）有关本项目国内外知识产权状况分析本研究成果属于自己的知识产权。三：市场分析（一）市场预测该项目的产品美托洛尔酒石酸盐是一种治疗高血压、绞痛、心律失常和心肌病等心血管疾病成品药美托洛尔的原料（先驱体） 。美托洛尔是第二代对心脏具有高度选择性受体阻滞剂常用美托洛尔酒石酸盐的剂型有片剂、胶囊、缓释片剂和注射剂，商品名药物有倍他乐克、美他新、