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1、医学免疫学笔记第一章 免疫学概论（Immunology）第一节 免疫概念的演变一、免疫（Immune）免疫是 immunis 衍生而来的，在微生物学和病毒学上是指免除瘟疫。在医学上，免疫（Immunity）是指机体接触抗原性异物的一种生理反应。免疫的现代定义是：机体针对外源物质的一种反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以此维持机体的生理平衡。 二、免疫学（Immunology）免疫学是研究抗原性异物，进入机体后发生的细胞和分子的反应，以及各种免疫现象、理论规律及其相关技术的一门生物科学。免疫学的基础方面的研究免疫学在应用方面的研究三、免疫的功能机体的免疫功能体现在对抗原特异性的识别和消除，保持
2、机体相对的自身稳定（homeostasis） （生物体对自己和非已的识别） 。第二节 免疫学的发展史一、免疫学的经验时期二、经典免疫学时期1牛痘苗的发明1798 年，英国 E Jenner 确立接种牛痘疫苗后可以预防天花2减毒疫苗的发明1880 年，L Pasteur 发现鸡霍乱杆菌的接种方法1881 年，L Pasteur 制备了炭疽杆菌减毒疫苗1885 年，L Pasteur 制备了狂犬病疫苗3抗毒素1890 年，德国 E von Behring 日本的北里（S Kitasato）应用免疫血清治疗白喉患者的被动免疫治疗获得成功。1902 年，获得诺贝尔医学奖。4补体的发现1894 年，R
3、Pfeiffer 观察到溶菌现象1895 年，J Bordet 发现溶菌现象中补体和抗体的作用5血清学方法的建立1900 年，P Ehrlich 抗体形成概念，1897 年，P Kraus 沉淀反应1896 年，M von Gruber，HE Durham 凝集反应1906 年，AP von Wassermann 补体结合反应6免疫化学的研究1917 年，K Landsteiner 应用人工抗原研究抗原抗体反应的特异性1929 年，M Heidelberger 抗原抗体反应的定量研究1934 年，JR Marrack 抗原抗体反应格子学说1938 年，AW Tiselius, EA Kabat
4、 血清蛋白电泳技术 丙种球蛋白1942 年，JT Freund 佐剂1941 年，AH Coons 免疫荧光技术1955 年，P Grabar 免疫电泳 抗体分子不均一性7抗体生成理论1897 年，P Ehrlich 抗体生成学说抗毒素分子存在于细胞表面上，当外毒素进入体内后与之特异结合，并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，自细胞表面脱落入血流，既是抗毒素。1930 年，F Haurowitz 抗体形成的模板学说抗体分子结构是在抗原直接影响下形成的，抗原是通过干扰细胞核 DNA 而间接影响抗体分子的构型。第三节 近代免疫学时期1细胞转移迟发型超敏性的成功1942 年，MW Chase 证明除体液免
5、疫外细胞免疫的存在2免疫耐受现象的发现1945 年，RD Owen 发现天然耐受现象1953 年，RE Billingham，PB Medawar 免疫耐受证明，使免疫学进入生物学时期3抗体生成克隆选择学说1958 年，澳大利亚 FM Burnet 提出抗体生成克隆选择学说：1） 机体内存在识别多种抗原的细胞系，其细胞表面具有识别抗原的受体。2） 抗原进入体内后，选择相应受体的免疫细胞使之活化。增殖形成抗体产生细胞及免疫记忆细胞。3） 胎生期免疫细胞与自己抗原相接触则可被破坏，形成耐受状态。4） 免疫细胞系可突变，产生出同自己抗原发生反应的细胞因子，可形成自身免疫。第四节 现代免疫学时期一、
6、60 年代的重要发现1在此期间证明了胸腺和淋巴细胞的免疫功能，建立了高等动物体内免疫系统的组织学和细胞学基础。1957 年，Glick 早期摘除鸡的腔上囊组织可影响抗体的产生1961 年，Miller，Good 胸腺与细胞免疫1965 年，Gowan 淋巴细胞的免疫功能1969 年，Claman，Mitchell T 和 B 细胞亚群的概念2在此期间对抗体分子的结构的研究取得了突破性进展。40 年代，抗体的血清球蛋白性质（集中研究抗体的分子结构与生物功能）50 年代，RR Porter 木瓜蛋白酶水解抗体球蛋白分子 抗体活性片段GM Edelman 证明球蛋白是多肽链组成的60 年代，统一抗体
7、名称和分类 IgG，IgM ，IgA，发现了 IgD，IgE二、 70 年代的重要发现1. 免疫应答细胞机体的免疫应答是由多细胞相互作用的结果，使免疫学进入了细胞生物学和分子生物学领域。Pernis 淋巴细胞在抗体产生中的协同作用Feldman T 和 B 细胞在抗体产生中的协同作用Unanue 巨噬细胞在免疫应答中作用 2. T 细胞亚类的发现研究 T 细胞的发生，分化与功能，对 T 细胞亚类的鉴别，对 T 细胞抗原识别受体的研究。Mitchison 辅助性 T 细胞Gershon 抑制性 T 细胞Cantor 膜抗原分析法，鉴定不同 T 细胞亚类。3. 免疫网络学1974 年，NK Jer
8、ne 提出免疫网络学说1） 抗原刺激发生之前，机体处于一种相对的免疫稳定状态。2） 抗原进入机体后，打破了这种平衡，产生特异性抗体分子。3） 当达到一定量时将引起抗 Ig 分子独特型的免疫应答，即抗独特型抗体。4） 使受增殖的克隆受到抑制，而不是无休止的增殖，藉以维持免疫应答的稳定平衡。三、80 年代的重要发现：1. 抗体多样性遗传控制日本，利根川进等 应用分子杂交技术证明并克隆出 Ig 分子 V 区和 C 区基因。 同时应用克隆 cDNA 片段为探针，证明了 B 细胞在分化发育过程中编码 Ig 基因结构，阐明了 Ig 抗原结合部位多样性的起源，以及遗传和体细胞突变在抗体多样性形成中的作用。1
9、987 年获得诺贝尔医学奖。2. T 细胞抗原受体的证明1983 年 Meur 证明小鼠和人 T 细胞表面受体的存在（异二聚体肽链组成）1984 年 Davis 分离出小鼠 T 细胞受体基因3. 细胞因子研究进展细胞因子是一组异质性肽类细胞调节因子。它包括淋巴因子，单核因子，白细胞介素，干扰素，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，转化生长因子等。1. 经典免疫学时期对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始，从 18 世纪末至 20 世纪中叶，随着微生物学的发展，人们对免疫功能的认识从人体现象的观察进入了科学实验时期。2. 近代免疫学时期20 世纪中叶60 年代，由于近代免疫生物学的进展和细胞系选择学说
10、的提出，否定了长期以来机体免疫反应是对外源抗原的特有反应，是单纯的化学过程的学说，认为免疫反应是机体识别“自己” 和“ 非己”的普遍生物学现象。3. 现代免疫学时期发现了胸腺的免疫功能，确认了淋巴细胞系是重要的免疫细胞，阐明了免疫球蛋白的分子结构与功能，从器官，细胞和分子水平揭示了机体另一重要生理系统，即免疫系统的存在。4. 免疫学已发展成为一门独立的生物学科第五节 免疫学在生物学和医学中的作用一、免疫学与医学免疫学的发展及其向医学各学科的渗透，产生了许多相关学科和交叉学科，如免疫病理学，神经免疫学，临床免疫学，免疫遗传学，肿瘤免疫学，免疫药理学，移植免疫学，免疫毒理学，生殖免疫学等。免疫学的
11、发展必将在恶性肿瘤的防治、器官移植、传染病的预防、免疫性疾病的防治、生殖的控制，以及延缓衰老等方面推动医学的进步。二、免疫学与生物学1. 免疫系统对自己与非己的识别，都涉及到细胞间的信息传递，细胞内信息的传导，能量转换等生命过程的基本特征。2. 免疫系统的功能受遗传因子控制。3. 免疫细胞在发育成熟过程中伴随有膜表面标志的变化4. 免疫细胞及其分子的结构与功能，免疫球蛋白基因表达与调控的研究丰富了分子生物学研究内容，基因及其表达产物的定量、定性、定位的研究中免疫学发挥重要作用。三、免疫学与生物技术的发展1. 免疫学在抗感染方面的巨大成功，促进了生物制品产业的发展。2. 主动和被动免疫的应用，控
12、制了多种传染病的传播。3. 细胞工程产生的单克隆抗体，基因工程产生的细胞因子为临床医学提供了一类新型免疫调节药物。现代免疫学技术的热点一、细胞融合技术（杂交瘤技术）1975 年，Kohler 和 Milstein 应用小鼠骨髓瘤细胞和绵羊细胞致敏的小鼠脾细胞融合，得到的一部分融合杂交细胞既能继续生长，又能分泌抗羊红细胞抗体，将这种杂交细胞系统称为杂交瘤，应用这种方法可制备单一抗原决定簇的单克隆抗体。二、T 细胞克隆技术1976 年，Morgan 证明 T 细胞生长因子在体外培养条件下可以刺激 T 细胞克隆长期生长，应用该技术建立了一系列抗原特异 T 细胞克隆用以研究 T 细胞受体，淋巴因子的分
13、泌以及细胞间协同作用。三、基因工程抗体技术应用基因工程技术改造现有优良的鼠单抗的基因，着眼点在于尽量减少抗体中的鼠源成分，保留原有的抗体特异性。1. 嵌合抗体（Chimeric antibodies）1984 年，Morrion，从杂交瘤细胞从分离出功能性可变区基因，与人 Ig 恒定区的基因连接，插入适当质粒，构建质粒载体转宿主细胞表达鼠人嵌合抗体。2. 改形抗体（reshaped antibody，Rab）Rab 是指利用基因工程技术，将人抗体可变区（V）中互补决定簇（Complementarity determinative region，CDR ）序列改换成鼠源单抗 CDR 序列，又称为
14、CDR 移植抗体（CDR ）四、转基因动物技术转基因动物（transgenic animal）是指基因组中整合有外源基因的一类动物，整入动物基因的外源基因被称为转基因（transgcne） 。1. 只有部分组织细胞的基因组中整合有外源基因的动物，称为嵌合体动物 2. 动物所有细胞均整合有外源基因，则具有将外源基因遗传给子代的能力，通常被称为转基因动物。第二章抗原第一节 抗原的概念1 抗原（Antigen）：抗原是指能与相应克隆的淋巴细胞上独特的抗原受体特异性结合，透导淋巴细胞产生免疫应答的物质。抗原既具有免疫原性，又具有免疫反应性（Immunoresponse ） 。2 免疫原性（immuno
15、genicity）：免疫原性是指引起免疫应答的性能。3 免疫反应性（immuno reactivity）：免疫反应是性指能与免疫应答产物相互作用起反应的性能。4 半抗原（hapten）：小分子本身不能引起免疫应答，但能与产生的相应抗体的结合。这种物质只有与载体蛋白（carrier protein）结合后，才能具备免疫原性。这种只具有免疫反应性而无免疫原性的物质称为半抗原或不完全抗原（incomplete antigen） 。第二节 决定免疫原性的因素一、化学性质及结构复杂性多数抗原是蛋白质，其中含有大量芳香族氨基酸，尤其是含酪氨酸的蛋白质抗原性更强。多糖中只有复杂多糖才具有抗原性。核酸的免疫原
16、性很低，但若与蛋白质载体连接则能刺激抗体产生。类脂一般无抗原性。二、分子大小凡具有抗原性的物质，其分子量都较大，一般在 10kD 以上，个别超过 100kD。低于4kD 者一般不具有抗原性。三、分子构象和易接近性抗原分子的特殊化学基团的三维结构（构象，conformation）决定此分子是否能与淋巴细胞的抗原受体吻合，而启动免疫应答。易接近性（accessibility）：是指抗原分子的特殊化学基团与淋巴细胞表面对应抗原受体相互接触的难易程度四、异物性（foreignness）：异物性是指抗原与所刺激的机体的自身物质的差异。五、免疫途径和抗原剂量多数抗原是非经口进入机体（皮内，皮下，肌肉，静脉，腹腔） ，才具有抗原性，一般情况下，颗粒性抗原（细菌，红细胞，大的多聚体）不论皮下或静脉注射可引起良好的抗体应答，而可溶性蛋白或糖类需较严格的免疫程序，包括用量较大，多次注射以及与佐剂同时使用。六、机体方面的因素宿主与抗原来源的种类有关
