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1、1蛋白多肽类缓释微球研发报告厦门北大之路生物工程有限公司 新药研发中心A. 前言目前，已发现的天然多肽类物质已有数万种之多，涉及到激素、神经、细胞生长、生殖、肿瘤病变、神经激素传递质及免疫调节等领域。蛋白多肽作为药物来开发始于近 20 年，在这 20 年里，世界各国开发上市的多肽类药物至少有 100 多种，2009 年，全球蛋白质/多肽类药物总销售额已超过 800 亿美元，预计 2011 年将超过 1000 亿美元，年增长率达 20%以上。国外主要生物制药企业包括葛兰素史克、辉瑞公司、默克公司、诺华公司等，生产国际市场畅销的各种蛋白多肽产品，包括亮丙瑞林、戈瑞林、布舍瑞林、促黄体激素拮抗剂、F
2、uzeon 和利用生物工程手段生产的各种药物（如人生长激素、白介素、人胰岛素、干扰素和集落细胞生长因子等） 。国内主要生物制药企业包括华兰生物、科华生物、天坛生物、达安基因、双鹭药业、海王生物、华北制药、哈药集团等，主要生产重组人干扰素 rhINF、促红细胞生成素EPO、白细胞介素 IL-2、人生长激素 hGH、粒细胞集落刺激因子 G-CSF、GM-CSF 、尿激酶 rUK、链激酶 rSK、葡激酶 rSAK、碱性成纤维细胞生成因子 bFG、表皮生长因子EGF、重组改构人肿瘤坏死因子(rhTNF)及其衍生物、神经生长因子 NGF 和人胰岛素等蛋白多肽类基因工程产品。我国生物基因药物市场仅占世界畅
3、销生物技术药物的两成份额。B. 蛋白多肽类缓释微球目前，市售蛋白多肽多为常规冻干制剂，具有半衰期短，需长期频繁注射给药等缺点，近年来多肽蛋白的研究的热点开始集中在药物动力学、结构修饰、口服给药和缓释载体等方面。下文为相关蛋白多肽类缓释微球调研信息。一神经生长因子1. 简介：略2. 市场：目前国内的神经生长因子的医药产品主要有以下三个：苏肽生、金路捷和恩经复。3. 专利信息：仅一篇 NGF 脂质体专利，无缓释微球专利。1) 名称: 神经生长因子（NGF）脂质体申请（专利）号: CN200410078378.X4. 订购产家：已有样品。二凝血因子 VIII1. 简介：凝血因子 VIII（Human
4、 Coagulation Factor VIII） ，又叫抗血友病球蛋白，在肝脏中合成，有 2332 个氨基酸残基，在人体内的半衰期 812 小时。作为凝血过程中的辅助因子参与凝血。2. 市场：中国市场上除了 SFDA 审批的德国拜耳公司的重组凝血因子，中国市场完全为国内企业生产，均为从血液中提取。现在上海莱士、华兰、韩国绿十字等企业为市场占有者，华兰生物 09 年开始从事“新一代重组人缓释型凝血因子 VIII”项目开发。3. 专利信息：目前尚无凝血因子 VIII 缓释制剂专利。4. 订购产家：注射用重组人凝血因子，250IU ，395 元 /盒 拜科奇，德国拜耳人凝血因子，200 IU，30
5、0 元/瓶，上海莱士血制品有限公司（血液提取）三. 干扰素21简介：细胞因子中的一个家族，具有抗病毒，抗肿瘤，调节免疫力作用的一类糖蛋白。分子量约 20K Da40K Da，根据产生细胞不同可分为 干扰素、 干扰素和 干扰素三类。2. 市场：IFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素，沈阳三生公司生产的因特芬，辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安；IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰能，天津华立达公司生产的安福隆，安徽安科公司生产的安达芬；IFN1b：深圳科兴生物制品有限公司生产中国人干扰素基因克隆和表达的 IFN1b 型干扰素，商品名为赛若金。第二代干扰素制剂为长效缓释干扰素，如 聚乙二醇干
6、扰素 -2a，商品名 Pegasys（派罗欣） 。2008 年，干扰素市场销售总额达 80 亿美元。 3专利信息：已有缓释干扰素专利 5 项，干扰素 开发空间较小，建议选用干扰素 、干扰素 。 IFN-2a：1) 名称: 含干扰素 -1b 的注射用缓释微球及其制备方法（授权 2009.08.19）申请（专利）号: CN200410082694.42) 名称: 缓释型 -干扰素纳米胶囊及其制备方法和用途（实质审查的生效 2008.09.24）申请（专利）号: CN200510029775.2 3) 名称: 含干扰素 -2b 的注射用缓释微球及其制备方法（实质审查的生效 007.10.31）申请（
7、专利）号: CN200410012070.54) 名称: 含干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法（授权 2009.04.08） 申请（专利）号: CN200410012069.25) 名称: 一种干扰素聚乳酸羟乙酸共聚物 PLGA 微球的制备方法 (授权 2007.04.04)申请（专利）号: CN200410077622.04. 订购产家：Interferon 2a human, 10 g, 2,730 yuan CAS: H6041, sigmaInterferon 1a human, 100 KU, 4,367 yuan CAS: I4151, sigmaInterferon-
8、human, 1 mg, 6,378 yuanCAS: I3265, sigma四生长激素1简介：脑垂体前叶分泌的能促进身体生长的一种激素。人生长激素是由 191 个氨基酸组成的单肽链，分子量 22K Da。生长激素(hGH)能促进人的生长，调节体内的物质代谢。2. 市场：近两年，生长激素市场年销售总额达 30 亿美元，其份额分别由外国企业及中外合资企业所掌握，国内企业的份额相对较少。主要品牌产品分别是来自上海联合赛尔生物工程有限公司的珍怡，瑞士雪兰诺有限公司的思增以及长春金赛药业有限责任公司的金磊赛增。生长激素的前四大市场依次是广州、杭州、重庆及上海。长效生长激素国内外均处于研发阶段，尚无上
9、市产品，长春金赛药业采用聚乙二醇技术制备长效生长激素，目前处于临床实验阶段。3专利信息：已有缓释生长激素相关专利 7 项，无注射缓释微球专利，且没有用 PLGA材料，仍有开发价值。1) 名称: 用于促进仔猪生长、提高仔猪免疫力的药物及制备方法（授权 2010.09.29）申请（专利）号: CN200610017214.52) 名称: 一种载生长激素海藻酸钙壳聚糖缓释微球及其应用（公开 2010.04.07）3申请（专利）号: CN200910019437.93) 名称: 固体内核中包含生长激素的固体脂质微囊（公开 2010.12.01）申请（专利）号: CN200880121661.24) 名
10、称: 生长激素释放肽缓释制剂在促进毛皮动物生长的用途(公开 2009.03.25)申请（专利）号: CN200810051394.85) 名称: 可注射的缓释配制品及其方法（实质审查请求的生效 1995.02.01）申请（专利）号: CN92112822.36) 名称: 人体生长激素的缓释性微粒制剂及其制造方法（授权 2008.01.09）申请（专利）号: CN200480013106.X7) 名称:含有药物的缓释性微粒、其制备方法、以及含有该微粒的制剂（授权 2009.05.27）申请（专利）号: CN200480015548.84. 订购产家：注射用重组人生长激素， 0.002g(5 IU
11、)，130.3 瓶/支（珍怡，粉针剂，上海联合赛尔生物工程有限公司）五粒细胞集落刺激因子1简介：人粒细胞巨噬细胞刺激因子是一个单链的非糖基化多肽链，含 127 个氨基酸残基，两对二硫键，分子量约为 14.5kD，是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能。2. 市场：产品包括 GM-CSF 和 G-CSF，主要用于术后化疗。G-CSF 有日本麒麟啤酒株式会社的惠尔血，杭州九源基因工程有限公司的吉粒芬和厦门特宝的特尔津，已投入生产，其他即将进入的有上海三维等七八家企业。GM-CSF 有厦门特宝的 特尔立，华北制药华药金坦生
12、物公司的吉姆欣等六家产品。3专利信息：暂无 GM-CSF 微球专利，有 12 篇聚乙二醇-G-CSF 相关专利。1) 名称: 一种重组人粒细胞集落刺激因子前体脂质体及其制法（发明专利申请公布后的视为撤回 2007.12.12）申请（专利）号: CN200410024012.42) 名称: 一种人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子喷雾剂及其制备方法（授权 2008.06.18）申请（专利）号: CN200510103201.53) 名称: 重组人粒细胞集落刺激因子微乳（发明专利申请公布后的视为撤回 2010.02.24）申请（专利）号: CN200710014644.64. 订购产家：重组人粒细胞巨噬细
13、胞刺激因子， rHuGM-CSF，50 g，200 元，厦门特宝生物工程股份有限公司六促红细胞生成素1简介：促红细胞生成素（EPO）为哺乳动物肾脏和肝脏产生的一种分子质量为 46k Da的糖蛋白细胞因子。能刺激幼稚红细胞的增生，血红蛋白化和红细胞的成熟。2. 市场：1989 年安进（Amgen）公司的第一个基因重组药物 Epogen 获得 FDA 的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等。2003 年全世界 EPO 的年销售额超过 50 亿美元。创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。强生（Johnson&Johnson）公司的促红细胞
14、生成素 Procrit/Eprex 在 2003年销售收入达到 39.84 亿美元。目前，国内已有 10 多家单位获准生产红细胞生成素。沈阳三生和上海麒麟鲲鹏（中国）生物药业的产品在国内医院的销售额最高。国内 EPO 的年市4场容量在 20 到 30 亿元左右，但目前销售额远远没有达到。3专利信息：脂质体，PLGA （微囊缓释） ，组合乳液缓释制剂各一篇。1) 名称: 含重组人促红细胞生成素的缓释微球制剂、制备方法和用途（实质审查的生效2009.10.14）申请（专利）号: CN200910073966.72) 名称: 非凝集体促红细胞生成素的延续释放组合物（专利权的终止 未缴年费专利权终止2
15、006.08.09）申请（专利）号: CN96194611.33) 名称: 用于药物释放的过载脂质体（授权 2009.07.08)申请（专利）号: CN200580016677.34. 订购产家：Erythropoietin human, 5UG, 2,695yuan( CAS: H5166, Sigma)七胰岛素1简介：胰腺朗格汉斯小岛所分泌的蛋白质激素，分 子 量 5700， 由 A、B 链组成，共含51 个氨基酸残基。能增强细胞对葡萄糖的摄取利用，对蛋白质及脂质代谢有促进合成的作用。胰岛素按来源有动物胰岛素、半合成人胰岛素、生物合成重组人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素） ；按药效有超
16、 短 效 ， 短 效 (速 效 )， 中 效 (低 鱼 精 蛋 白 锌 胰 岛 素 )， 长效 (鱼 精 蛋 白 锌 胰 岛 素 )， 预 混 五 类 。 长 效 制 剂 为 胰 岛 素 类 似 物 。 胰 岛 素 有 笔 芯 和 瓶 装两 种 剂 型 。2. 市场：胰岛素的销售排名前 3 家的外资企业（诺和诺德、礼来、赛诺菲）占有 95%的市场份额，而国内本土企业（通化东宝和甘李药业）仅拥有不足 1 成的份额，可以说是在夹缝中求生存。新型制剂的开发（包肠溶衣制剂、酶抑制剂或保护剂、吸收促进剂、微球与毫微囊、脂质体、微乳）如果能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的失活性和不稳定性问题，将会成为胰岛素研究的重大突破，并会产生巨大的商业价值。3专利信息：已有专利的微球缓释材料为聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯。1) 名称: 胰岛素缓释微米球组合物及其制备方法（实质审查的生效 2010.08.11）申请（专利）号: CN200910312647.7 什么
