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1、麻醉相关新技术、新业务进展阿尔茨海默病与术后认知功能障碍两者联系的研究进展上海交通大学医学院附属仁济医院 闻大翔 赵嫣红 杭燕南术后认知功能障碍( postoperative cognitive dysfunction, POCD)是一种麻醉手术后患者记忆力、抽象思维及定向力等方面的障碍,同时伴有社会活动能力的减退。许多手术特别是重大手术POCD都有较高的发生率。 1 POCD的发病现状 POCD在年龄分布上以大于65 岁的老年患者为主。一项关于POCD的国际性研究（ISPOCD）选取了1218名60岁以上的非心脏手术患者，发现27%的患者在术后一周内存在POCD，10%的患者在术后三月内持续
2、存在POCD。 1另一项研究选取了261位CABG患者,研究其术前、术后、出院前、出院后6周、6月及5年的情况,发现出院时POCD的发生率高达53%,6周时降至36%，6个月时降至24%,而5年时POCD的发生率为42%。 2可见，心脏手术及非心脏手术均可发生较长时间的POCD，并且POCD的发病率在不同阶段变化较大。 2 阿尔茨海默病的发病机制 阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)是一种原因不明的神经退行性病变，通常以认知水平逐渐下降为主要特征。 3而这种认知水平的逐渐下降会导致患者社会活动能力及职业能力的下降及丧失，并且有数据表明阿尔茨海默病导致患者的死亡率增加40%
3、。 4AD的发病机制至今仍不明确，以下许多研究及新学说正帮助我们不断认识这一疾病。 21 淀粉样蛋白及淀粉样前体蛋白 淀粉样蛋白（amyloid protein，A）首次从AD患者脑脊膜血管淀粉样沉淀中分离得到。在病理学上，AD患者表现为肉眼可见的大脑皮质广泛萎缩，继发脑室扩大，神经元胞质出现包含A的神经炎性斑块与嗜银神经纤维缠结，大脑动脉血管壁也有A聚集。有证据表明，A可能是一些甚至是所有AD的病因。淀粉假说 5认为A产生与清除失衡是AD发病的基础。A由淀粉样前体蛋白(APP)经过两个蛋白酶分泌酶与分泌酶的一系列蛋白水解产生。APP是110140 kDa单次跨膜多肽，在生物合成后获得N与O连
4、接的蔗糖基，然后被运输至胞质内质网。APP首次在胞外区域被天冬氨酰蛋白酶水解，分泌酶的水解产生外功能区的衍生物(APP)与一个99膜残基相关的C端片段(APPC99)。APPC99进一步被分泌酶水解产生A 6。可见， APP加工及A生成是AD的发病机制中两个极为重要的因素。 22 神经突触假说 有研究表明突触丢失与突触功能障碍与认知下降有关，从而突触假说成为AD的主要发病机制之一。突触假说 7认为A能够损害神经突触功能，降低长时程电位（LTP）从而导致AD的发生。Larson等人的观察指出AD转基因小鼠在 A斑块形成之前发生突触功能受损及LTP的受损。 8更有学者认为，可溶性 A增加是突触功能
5、下降的预兆。 23 神经元微管相关蛋白（Tau蛋白）与AD发病机制 有学者认为AD的发病机制与神经元微管相关蛋白（Tau蛋白）有关，AD病理上表现为神经纤维缠结，该纤维是由高度磷酸化的tau丝组成。据有关报道高度磷酸化的tau蛋白与AD神经元变性有关，并且数量与认知障碍及神经元丢失密切相关。近期研究表明小鼠突变tau基因的激活导致神经元丢失、脑萎缩与记忆损害。 9 24 AD的遗传学假说 迄今为止我们对AD的遗传学证据掌握很少，但一部分学者认为AD患者的发病显示了家族遗传倾向。1932年Schettky首先报道了AD患者家系中发病累及好几代的现象。1990年首次在APP中发现了AD基因突变。随
6、后又在编码与临近A肽区发现了APP基因的18种错义突变。不久在14号染色体发现了第2个与AD有关的基因突变，这个基因被命名为早老素1(PSl)。 5还有一些突变发生在1号染色体上，也属于早老素家族成员，取名为早老素2(PS2)。 5这些突变导致A分泌增多。 25 细胞凋亡蛋白酶(caspase一3，CPP3)活性与细胞凋亡 许多学者在AD患者脑中发现CPP3激活以及CPP3水解产物与APP产物。越来越多的证据表明凋亡蛋白酶激活与凋亡在AD发病中起到重要作用。有研究表明PS-l蛋白的积聚诱导凋亡蛋白酶激活与凋亡。 10 3POCD的发病机制及AD的发病机制 术后认知功能障碍作为一种麻醉手术后患者
7、记忆力、抽象思维及定向力等方面的障碍,同时伴有社会活动能力的减退。其发病机制涉及中枢神经系统、内分泌与免疫系统紊乱，但至今仍不十分清楚。目前认为，POCD是由手术与麻醉诱发，多种因素联合作用所致的神经功能减退。其可能病因为：高龄，术中低氧，低碳酸血症以及低血压，麻醉方法及麻醉药物等。而这些高危因素又恰恰与阿尔茨海默病的病因相类似。因此，许多学者认为POCD与AD之间可能存在某些联系，POCD与AD的发病机制可能存在“最后共同通路” ，甚至有学者提出假设是否可以把POCD患者看作是AD患者。 11 而近来一些研究正逐渐证实这一猜想。31 POCD的发病机制与AD的突触假说 Tanzi等人 7的研
8、究表明POCD与AD的发病都与神经突触丢失及突触功能障碍有关。Jevtovic等人的研究发现,全身麻醉药物作用于发育中的大鼠后,可通过药物对神经突触的毒性作用,诱发炎性细胞因子的释放，使脑部神经突触凋亡增强 12 。这些药物包括氨基丁酸受体的激动剂(如丙泊酚、异氟醚等) 、N甲基D天冬氨酸受体阻滞剂(如氯胺酮、笑气、氙气等)以及对两类受体均有作用的药物(如乙醇等) 。而这一发现与上述AD发病机制中的突触假说存在一定的共 同点。 32 POCD的发病机制与AD的Tau蛋白机制 Guillozet等人 13的研究表明高度磷酸化的tau蛋白与术后认知功能下降有关。AD的发病机制则认为AD亦与Tau蛋
9、白有关，AD病理上表现为神经纤维缠结，该纤维即是由高度磷酸化的tau丝组成。然而至今仍没有证据证明麻醉药物会影响tau蛋白。 33 术中因素触发AD的发病机制 近来一些研究表明POCD与AD的发病机制可能存在“最后共同通路” ，术中因素可能通过触发AD的发病机制从而导致的POCD的发生。 3.3.1 低氧血症 术中发生低氧血症会触发AD的发病机制，加速AD的发生从而引发术后认知功能障碍。 研究表明，术中低氧是POCD的高危因素之一，缺氧对神经功能的影响取决于缺氧的程度。Weiskopf 等人 14证实, 血红蛋白降低到70 g/L并不影响术后认知功能,但如果降到60 g/L以下则明显影响术后认
10、知状态。 Kalaria等人 15在AD患者的尸体及建立脑缺氧模型的动物体内发现，在术中重度脑缺氧后，人体及动物体内的APP及A水平有显著增加。低氧血症还可以通过抑制一系列分泌酶减少APP的生成。Chen等人 16发现缺氧会导致神经元骨架蛋白及APP的异常的翻译后加工。而如前所述，APP加工及A生成正是AD的发病机制中两个极为重要的因素。 由此可见，低氧不仅与AD的发病机制有关，低氧同样也是POCD的高危因素。因此我们可以假设低氧能够触发AD的发病机制，并通过触发AD的发病机制加速AD的进程最终导致POCD的发生。 3.3.2 低碳酸血症 低碳酸血症是指细胞外CO2分压小于40mmHg。低碳酸
11、血症的病因有许多， 4其中包括低氧血症，充血性心衰，焦虑心理，中枢神经系统感染等。低碳酸血症在术中较为常见。 有证据表明术中低碳酸血症对患者术后认知状态有所影响。Laffer及Kavanagh的研究表明 17，低碳酸血症作为一种生理应激，会导致认知功能下降，神经发育不足，引发术后认知功能障碍。Ohyu等人 18在早些时候的动物研究中表明，低碳酸血症(PCO 220mmHg)及低血压(动脉压50mmHg)状态，持续半小时后会导致海马区神经细胞凋亡。 相关研究证明，低碳酸血症同时对AD的发病有影响。Xie等人 10的研究表明，低碳酸血症持续6小时PCO 220mmHg会导致细胞凋亡蛋白酶CPP3的
12、激活与凋亡，并且增加H4神经胶质瘤细胞中A的生成。此外，低碳酸血症以及低氧血症对CPP3的激活与凋亡具有协同作用。Xie等人 10也发现在低碳酸血症或低碳酸血症低氧血症同时存在的情况下，FAD相关D9早老素1（PS-1）基因突变组CPP3的激活与凋亡与对照组相比更为显著。而上述研究结果与AD的遗传学假说、细胞凋亡假说具有共通点。 3.3.3 麻醉药物 有学者曾经猜测麻醉药物与AD的发病之间可能存在某种联系，从而导致麻醉药物对术后认知功能的影响。许多学者也就这一方面展开许多研究。 Gasparini M等人 19在一项回顾性研究中评价了麻醉与 AD的相关性，结果却表明在术后15年中，麻醉并没有增
13、加AD的发病风险，外科手术的频率也并没有增加AD的发病风险。无独有偶，Breteler MM等人 20的研究也表明并没有证据显示全身麻醉会增加AD的发病风险。 然而，Eckenhoff等人 21的研究却指出，吸入麻醉会加速一些神经退行性疾病的发展，其中包括AD。研究者发现持续6小时吸入1.2-2.5%浓度的异氟醚会增加A的聚集速率并且会增加其在嗜铬细胞瘤细胞中的细胞毒性。低浓度的异丙酚抑制该齐聚作用而高浓度的异丙酚则增强齐聚作用并且增强A的毒性。该实验表明吸入麻醉与长期认知功能障碍相关，即使是常用的静脉麻醉药丙泊酚在高浓度使用时也会导致认知功能改变。 吸入麻醉药异氟醚是全身麻醉中的常用药物。C
14、ulley等人 22在动物实验中发 5现施行异氟醚氧化亚氮联合吸入麻醉(1.2%异氟醚/70%氧化亚氮/30%氧气)两小时会导致动物空间记忆能力的持续性下降。Gray等人 23的研究表明异氟醚对于细胞凋亡具有保护性作用。而Kvolik等人 24的研究却认为异氟醚会导致细胞凋亡。这一研究结果的截然不同可能是由于他们在实验中使用了不同的细胞系。例如使用大鼠心肌细胞与人类神经细胞比较。或者可能是由于吸入异氟醚的时程及浓度不同。例如吸入低浓度异氟醚具有保护作用，而吸入高浓度异氟醚则会产生细胞凋亡。 Palotas等人 25对硫喷妥钠及异丙酚与APP 代谢的联系进行研究，研究发现两种麻醉药物对APP的代
15、谢均无显著影响。Palotas等人还发现应用这些麻醉药物使APP水平持续保持在一定的水平。作者由此认为，应用硫喷妥钠及异丙酚是相对安全的，它们并不会促进APP的产生。 4研究意义与前景 术后认知功能障碍已经成为老年患者术后较常见的并发症,由于患者自理能力的降低或丧失,将给家庭与社会造成沉重负担。因此对POCD的发病机制的研究无疑对于预防与治疗POCD有着重要意义。 POCD的病因至今仍不十分清楚。其高危因素包括高龄，术中低氧，低碳酸血症以及低血压，麻醉方法及麻醉药物等。而这些高危因素又恰恰与阿尔茨海默病的病因存在交集。因此， 有理由相信POCD与AD之间可能存在某些联系，POCD与AD的发病机
16、制可能存在“最后共同通路” 。某些围术期因素如低氧、低碳酸血症与麻醉药物可能导致AD或通过激发AD神经元病变引起POCD。能否将POCD患者看作是AD患者以及AD药物是否对POCD的治疗有所帮助至今仍未有定论。但已有的研究无疑为临床预防与治疗POCD找到新的方向。 参考文献1 Moller, J.T., Cluitmans, P., Rasmussen, L.S., Houx, P., Rasmussen, H.,Canet, J., Rabbitt, P., Jolles, J., Larsen, K., Hanning, C.D., et al., 1998.Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly S
