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1、 吲哚醌的合成及应用吲哚醌的合成及应用2吲哚醌的合成及应用摘要：吲哚醌是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人体内，具有多种生物活性，在生物体内起着重要的作用。本文对吲哚醌的合成及在动和人体内作用于神经系统、单胺氧化酶、利钠肽以及其抗肿瘤、抗衰老等方面的活性的研究进展进行了综述。关键词：吲哚醌；合成；应用The synthesis and application of indoles hydroquinoneAbstract：Isatin is all important versatile nature product，which is found in many propagations
2、 and human body，and itshows a variety of biological activitiesStudies On the bioactivities of isatin on nervous system，monoamine oxidase，natriuretic peptide and 80 on of human or rat were briefly reviewed and its synthesis Key words： safin；synthesis ；application吲哚醌(isatin)，又名靛红，是一种重要的天然产物，广泛分布于动植物和人
3、体内。在爵床植物马蓝(Baphicacanthus cusia(Neea)Bremek)、十字花科植物菘蓝(1sat 话 indigoticaFort)等植物以及微生物的代谢产物中都发现有吲哚醌存在1-3；长臂虾(Palaemonidae macrodactylus)的共生海洋细菌(AfTerornonas sp) 也能产生吲哚醌，对病原真菌(Logaridium callinectes)具有很强的抑制作用4；在人体器官、体液，尤其在脑内海马等部位有较高分布5-6。吲哚醌及其衍生物具有多种生物活性，其在抗肿瘤、抗病毒、神经保护等方面的活性非常有意义7-9。吲哚醌目前可以作为工业品大量合成，是相
4、对较便宜的原料。其 1，2，3 位及苯环上可以发生多种类型的化学反应，为其衍生物的合成提供了广阔的空间，因此目前以吲哚醌为底物的有机合成或吲哚醌及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃10-12。本文拟总结近年来吲哚醌在动物和人体内作用于单胺氧化酶、利钠肽、神经系统等方面的活性的研究进展。一 吲哚醌的应用1 吲哚醌与神经系统的相互作用研究表明吲哚醌具有神经保护作用13。脑内神经在铁离子的参与下是形成氧化自由基的主要场所，吲哚醌与组成脑内神经黑色素的基本单位结构相近，可能通过抑制黑色素的形成和干扰铁离子的结合，从而起到对神经元的保护作用。目前吲哚醌已经被开发为防治老年神经退行性疾病的药物14。吲哚醌
5、对神经系统的影响还包括：镇静、抗焦虑、增加脑内 5-HT、多巴水平等15-17。研究还发现吲哚醌是内源性的紧张和焦虑的标记物。动物实验表明吲哚醌使动物产生类似焦虑的行为，并且在焦虑和紧张的状态下吲哚醌的水平会升高18。啮齿动物由吗啡、酒精、烟碱、劳拉西泮等成瘾性药物引起的焦虑能够使大脑的吲哚醌含量升高19。Yumiko 等20研究显示邻氯苯基哌嗪(m-CPP)能够引起尿液中吲哚醌含量明显提高。mcPP 的含量变化是与 CRF 分泌和交感神经元激活相关的。考虑到最近关于交感神经系统(SNS)在吲哚醌合成过程中作用的报道21，可以认为交感神经元中的多巴(DOPA)在应激条件下被激活，从而促进了 L
6、色氨酸的代谢，导致了吲哚醌合成的增加。对大鼠急性应激(AS)条件下，不同性别、不同部位吲哚醌含量的研究发现：在正常情况下大脑中吲哚醌含量雌性高于雄性；急性应激条件导致雄性心、脑、心脏、血浆中吲哚醌含量升高，而雌性脑部吲哚醌含量不升高；雄性不同部位吲哚醌含量升高的幅度均高于雌性；AS过后心脏和血浆中吲哚醌含量变化有相关性，而和脑部的吲哚醌含量没有相关性22。Manjari23调查了 279 位怀孕的和未怀孕的妇女，用新血浆考的松来衡量应激的强度，并用 HPLC 法测吲哚醌的合成及应用3量血浆中的吲哚醌含量。非妊娠妇女血浆中吲哚醌的含量明显低于正常妊娠的妇女(P0001) 。那些有心理应激和焦虑的
7、病人和由生产并发症导致生产应激的病人与正常妊娠的妇女相比，其血浆中吲哚醌和血浆考的松的含量明显偏高。2 吲哚醌对单胺氧化酶的作用单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质，由于单胺类物质在机体内多具有重要的生理功能，常作为多种疾病医治药物的筛选模型24。MAO活动异常可引起功能障碍，导致如原发性高血压25、帕金森症25、早老性痴呆26等各种疾病，MAO活性的变化也与机体的衰老有关27。MAOB是一个外部的线粒体膜结合酶，它能够催化神经递质芳基、烷基胺的氧化脱胺反应，已经成为临床上许多药物抑制剂的作用靶点。吲哚醌是第一个
8、被发现的内源性的MAO高效的抑制剂5,28，在浓度为320 M时可以选择性的抑制MAOB；在较高的浓度(6070 M)时可以抑制MAOA29-30。MAOB活性中心是高度的非极化的，非常适合结合非极性或低极性的底物，然而亲水区位于Tyr-398和Tyr-435之间，用一个笼状芳基的集团来识别胺基pk圳。吲哚醌能够很好地与MAOB结合，其瓜为3 IxM，并且结合之后能够较容易得到晶体，因而其结构可以通过晶体衍射得到，这是解释当抑制剂与酶可逆或者不可逆地结合时酶结构的基础。吲哚醌的电子密度显示其位于底层的空穴中，垂直于黄素环；两个羰基氧朝向黄素环，N上的氢和2位的氧通过氢键与空穴内的水分子结合，而
9、3位的氧并没有参与任何氢键；吲哚醌分子与MAOB在疏水空腔内的结合还涉及了吲哚醌与氨基酸残基的范德华作用等。吲哚醌作为 MAOB 抑制剂有较强的中枢药理活性，可降低自发性听源惊厥大鼠的发作强度33-35。李丰桥36。71 通过大鼠的杏仁核点燃模型和小鼠的戊四唑惊厥和氨基脲惊厥模型实验的研究发现：吲哚醌 50 一 200 mgkg 均可升高杏仁核点燃大鼠的局灶性后放电阈值，降低发作强度和全身性发作百分率；可剂量依赖性地对抗小鼠最大电休克发作，并能取消戊四唑惊厥和氨基脲惊厥的强直相，降低戊四唑惊厥和氨基脲惊厥的强直相，降低戊四唑惊厥的死亡率。说明吲哚醌有抗癫痫作用，这种作用可能与其抑制 MAOB
10、活性，升高脑内单胺递质水平有关。Selegiline(-)-deprenil)是一种 MAOB 的抑制剂，曾被广泛用来治疗帕金森氏症。Hamauel37 通过研究小鼠的运动活动和体内的生物胺水平考察了吲哚醌和 Selegiline 对日本脑炎病毒(JEV)引起的脑炎后帕金森综合症的作用。对患有日本脑炎病毒引起的脑炎后帕金森综合症的小鼠给吲哚醌 100 mgkgd 一周或者 Selegiline 02 ragksd，其运动活动明显比未给药的有所改善。吲哚醌和Selegiline 都可以防止小鼠纹状体多巴水平的降低。JEV 导致的多巴流通量水平的升高也明显地被吲哚醌抑制了，而 Selegiline
11、 却不能。实验证实外施的吲哚醌和 Selegiline 能够通过提高纹状体的多巴水平来改善 JEV 导致的帕金森氏症状37,38。3 吲哚醌对利钠肽的作用利钠肽是一类结构相关的家族，包含有一个通过一个双硫键来稳定的 17 个氨基酸的链，包括心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)等39-43，除了 CNP 外都具有不同延伸的氨基末端和羧基末端，而 CNP 不具有羧基末端的延伸。心房利钠肽(ANP)是一种具有强大利钠、利尿、扩血管和抑制交感、肾素、醛固酮活性的肽类激素，并参与水、电解质平衡和血压调节41。BNP 的作用主要表现为外周以及中枢效应42。CNP 由内皮细胞产生，
12、是一种重要的内皮衍生舒血管肽，主要以旁分泌的方式抑制血管平滑肌细胞增生及调节血管张力44。ANP 分泌异常，例如在某些情况下引起 ANP 过度分泌，会导致临床上“脑耗盐综合征(Cerebral saltwasting syndrome，CsWS)45。吲哚醌(01 M) 能够有效抑制受损细胞中 ANP 激发的鸟苷酸(GC)活性46，但是对未受损细胞中 ANP 依赖的 eGMP 累积的衰减几乎没有作用。ATP 类似物 AMPPNP提供 ANP 很少量的能量来影响破损细胞中的 GC 的活性，明显降低了 GC 对吲哚醌的敏感度。在 10的牛血清蛋白(ECS)中培养的细胞与 05的相比，吲哚醌能够引起
13、在 10的牛血清蛋白中培养的细胞ANP 依赖的 cGMP 累积更为显著的减少6,47。数据显示在未受损的细胞中，吲哚醌对 ANP 介导的信号传导的影响可能是通过细胞内的因子与激酶区域的作用48。Alexei49研究证实吲哚醌不但可以抑制 ANP 的受体 NPR-A，还能够阻止 ANP 和 CNP，抑制腺苷酸环化酶(NPRC)的信号传导，这表明吲哚醌吲哚醌的合成及应用4在脑内可能是与 NPR-A 和 NPR-C 结合在一起的。吲哚醌和利钠肽与受体的竞争结合可以来解释焦虑症状的产生与消除49,50。Telegdy51研究证实了吲哚醌可以在活体内抑制ANP、BNP和CNP的作用。实验采用小鼠的被动回
14、避行为实验模型。以前的研究表明这三种肽都可以强化小鼠这种学习记忆，延长进入黑盒子的等待时间。在给肽或者盐水之前向腹膜内给吲哚醌5、lO、50mgkg，BNP和CNP都明显的增加了等待时间，吲哚醌在50 mgkg给药时对BNP起作用；在10 mgkg和50 mgkg给药时对CNP起作用；吲哚醌单独给药不起作用，却在与BNP和CNP配合给药时降低了两者的作用。这些实验证明吲哚醌能够抑制ANP、BNP和CNP对行为的影响。4吲哚醌的其它作用吲哚醌能够导致人肿瘤细胞SHSY5Y的凋亡52。人肿瘤细胞SHSYSY用不同浓度的吲哚醌处理48小时，结果显示吲哚醌能够诱导SHSY5Y细胞凋亡且呈剂量依赖性。B
15、cl-2。VEGF mRNA和Bcl2，VEGF蛋白的表达下调Bax mRNA和Bax蛋白的表达变化不明显；磷酸化ERK的表达降低，但是处理后caspase-3的活性却增强了。吲哚醌能抑制肿瘤坏死因子(，INF-d)的产生和iNOS和COX-2蛋白表达，使NO和PGE2水平降低。研究表明吲哚醌可能是iNOS和COX-2酶的抑制剂，有可能被用作抗炎、抗肿瘤药物53。吲哚醌对正常大鼠有降胆固醇作用，用药 10 d 后大鼠血清总胆固醇降低 2054。吲哚醌还有升高小鼠的血压、抑制大鼠饮食、提高小鼠强制游泳的稳定性等作用55,56。吲哚醌还具有抗衰老的功效。为了进一步研究吲哚醌抗衰老的机制，王蕾等57
16、研究了吲哚醌对衰老模型小鼠的脾、胸腺和脑指数的影响及衰老模型小鼠脑组织中 ROS、LF 含量和 SOD 活性的变化，结果发现卵磷脂组和各剂量组吲哚醌可提高衰老模型小鼠的脾、胸腺和脑指数，降低衰老模型小鼠脑组织中 ROS 和 LF含量，提高 SOD 活性。吲哚醌能被用作一个纸色谱图喷雾。与许多氨基酸的颜色是截然不同的,例如产生、脯氨酸和羟脯氨酸58。在制备方法方面吲哚醌的反应性及其在合成杂环 compds 应用59。二 吲哚醌的合成1 靛红酸酐(二氢一 3，1-苯并恶嗪一 2，4 一双酮)是一种用逮很广 的化合物，由于它具有易发生亲电及亲核反应，因此其同系物及衍生物在农药、染料、香料、医药等多方面有广泛的用途，目前国内尚无生产，需求全靠进口，价格较高60。靛红酸酐的合成路线
