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1、药物代谢 （ drug metabolism) Drug R & D Pharmacokinetics Drug Metabolism 概述 药物进入机体后，出现两种不同的效应。 一： 药物对机体 产生的生物效应，既药效学 和毒理学。 二： 机体对药物 的作用，包括药物的吸收、 分布、代谢与排泄。 药物代谢动力学 ： 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。 阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间相互关系的一门学科。 剂型因素： 指药物学中的 各种剂型 (如针剂、片剂和胶囊剂等 ),药物的 化学性质 (如分子结构是游离状态还是形成络合物、分子复合体、药物与
2、蛋白质的结合体 )药物的物理性质 (如粒径、晶型和溶解度等 ),制剂的处方组成 (如各种辅料或添加剂的用量及性质，处方中其他药物的性质等 ),制备工艺 和 给药方法 等。 Administration-getting a drug into the body Oral route drugs be taken by mouth口服给药 Intravenousdrugs be injected into a vein静脉注射给药 Intramusculardrugs be injected into a muscle 肌肉注射给药 Subcutaneousdrugs be injected be
3、neath the skin 皮下注射给药 Sublingualdrugs be placed under the tongue 舌下给药 Rectaldrugs be inserted in the rectum 直肠给药 Oculardrugs be instilled in the eye 眼部给药 Nasaldrugs be sprayed into the nose 鼻腔给药 Inhalationdrugs be sprayed into mouth 吸入给药 Topical drugs be applied to the skin for a local or systemic e
4、ffect局部给药 Overview 生物因素： 种属差异 (如鼠、兔、犬和人的差异 ) 种族差异 (如肤色、人种的不同 ) 性别差异 年龄差异 不同的遗传背景 不同的生理与病理条件等等 Overview Pharmacokinetics - The study of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of bioactive compounds in a higher organism Everyone responds to drugs differently A large person generally
5、 needs more of a drug than a smaller person needs for the same effect. Newborn babies and elderly people metabolize drugs more slowly than children and young adults do. People with kidney or liver disease have a harder time getting rid of drugs once theyve entered the body. 概念 吸收： 药物从用药部位进人体循环的过程称为吸
6、收。 分布 : 药物吸收后，通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程称为分布。 代谢： 药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发生结构转化的过程称为生物转化或代谢。 排泄： 药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程称为排泄。 转运： 其中吸收、分布和排泄没有结构变化，只有部位改变，被称为转运(transport) 。 消除： 代谢和排泄过程反映药物从循环中的消失，统称为消除。 处置： 常把分布、代谢和排泄过程统称为处置。 体内进行药物代谢的主要部位 肝脏 肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织中也有分布，但比肝脏低。 肝脏中引起药物代谢的细胞部位 肝微粒体 中存在药物代谢酶。 线粒体及可溶
7、性部分中的酶。 代谢部位（ 1） 1.肝 -肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催化作用。 2.消化道 -胃肠中酶、微生物 3.肺 -与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大，不可忽视肺对药物代谢。 4.皮肤 -表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类， 5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。 代谢部位（ 2） 5.脑 -代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。 6.鼻粘膜 -代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接触部位，应考虑。 7.肾脏 -分布着细胞色素 P-450 的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。 8.肠内细菌 -有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后
8、又被吸收进入肠肝循环，作用时间延长，增加肝内药酶负担 。 肝中重要的药物代谢酶 细胞色素 P450酶 NADPH辅酶 环氧化物水合酶 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽 -S-转移酶 醇脱氢酶 这些酶对底物的专一性并不严格，与催化中间物质代谢的酶相反 除药物之外还能转化机体的内源性物质。 首过效应（ First Pass Effect) 药物经过胃肠道和肝脏进行的药物代谢。 Drugs penetrate different tissues at different speeds, depending on their ability to cross membranes. 电子等排体 电子等
9、排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。 例如， COO 、 CO 、 NH 、 CH2 等基团是电子等排体， Cl、 Br、 CH3等也是电子等排体。 生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。 运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。 生物电子等排体原理： 利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能
10、得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。 前药 前体药物 (亦称前药、药物前体 )本身是非活性的，其化学结构与活性形式有区别，在体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性形式。 前体药物的概念 :1958年提出 第一个前体药物 : 1899年引入市场的乌洛托品， 在酸性溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。 甲醛具有高度全身毒性不能直接应用 以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并释放出活性形式。 + 6H2O + 4NH3 可利用前体药物来解决的问题 技术难题如药物的水溶性差、物理化学性质不稳定、恶劣的气味或味道等； 药物具有高度的系统毒性 药物缺乏器官或组织的作用专一性 不利的药物动力
11、学性质，如作用时间短、吸收不良或不能通过血脑屏障等。 前体药物分子中引入的化学基团主要与药物的羧基、羟基和氨基结合。 常见的衍生物形式 羧基、醇羟基或酚羟基的酯化 胺类转变为酰胺或希夫氏碱。 一种提高作用选择性的途径： 影响药物在机体内的分布 。 难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶 磺胺上引入 5 氨基水杨酸的 高极性 ,使得该前体药物在 消化道中不能被吸收 ，直至 大肠末段 由 肠道细菌 将偶氮键还原，释放出 5 氨基水杨酸和磺胺吡啶 。 柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。 药物代谢反应 (drug metabolism),即药物的生物转化 (biotransformation),是指药物在
12、生物体内发生的有机化学反应。 药物代谢反应的两种类型： 相 (phase )反应 即官能团反应，是在药物分子上产生结构改变的反应。包括药物的氧化、还原和水解反应。这些反应生成初级代谢物，药物分子的活性改变，但未被完全抑制。 反应的结果：使分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基和巯基等。 相 (phase )反应 是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物质的 结合反应 。结合反应， 使所有的药物完全失活，增加水溶性，变得易于排泄。 第一节 .官能团化反应 ( 相代谢反应 ) 氧化反应 还原反应 水解反应 一、氧化反应（ Oxidation） 在药物的环系结构或脂链结构
13、的碳上形成羟基或羧基，在氮、氧、硫原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。 R- CH 3 R- CH 2 - OHR R O HR RR R RRRR OR R O HN MeRR RRN H1.芳环的氧化 对位羟基化 受体阻断剂 HN C H 3C H 3O HOCH 2普萘洛尔 HN C H 3C H 3O HOCH 2H O苯乙双胍 NHNHN H N HN H 2NHNHN H N HN H2O H丙磺舒 环上电子云密度越大越容易发生羟基化反应 SO HOOONC H3C H3C lNNOM e地西泮 C lNNOM eH O芳环氧化成酚羟基经环氧化物中间体 RROROHRO HO H
14、RS GO HRMO HRO S O 3 HO HRSO HO HON H A c重排 H2O GSH M H2SO4 M生物大分子 GSH谷胱甘肽 环氧化物中间体 亲电反应性活泼，易于体内大分子结合，产生毒性。 H OO HH ON HN HNNNO例 :苯并 芘 H OO HO含芳杂环药物环上羟基化 NNNHNS H6-巯基嘌呤 NNNHNS HH OO H2.烯烃的氧化 也经过环氧化物中间体，但活泼性较小 NN H 2O卡马西平 NN H 2OONN H 2OH O O H3.烃基的氧化 布洛芬 C O O HH OC O O HC O O HH OC O O HO H -1氧化 甲苯磺
15、丁尿 C O O HH NHNOSOOC H 2 O HH NHNOSOOH NHNOSOO C H 34.脂环的氧化 含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化 NHHNOOOSO醋酸己尿 NHNHOOOSOO H5.胺的氧化 N-脱烃基化 N-氧化 N-羟化 脱氨基 NRRC H本质： -氢被氧化成羟基，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物 NRRC O H OR NRH + 利多卡因 HNNOHNNHOHNN H 2O较困难 脱烃基 丙咪嗪 NNHNN地昔帕明 苯丙胺 ON H 2 + NH3 含氨基的化合物容易进行脱氨基反应 例 : 6.醚及硫醚的氧化 芳醚发生 O-脱烃反应，甲基醚最易被脱去。烷基较大时， -碳氧化
