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1、化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。本文对小分子靶向治疗药物做一综述。小分子靶向治疗药物简介一、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs ） ，另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs） 。如图 2，作为抗肿瘤药物靶点的 RTKs 是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化
2、的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。生长因子RTKRTK二聚化RTK 自磷酸化RTK激活胞内信号蛋白激活下游信号通路启动图 2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同，又可以将 RTKs 分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止 RTKs 酪氨酸激酶功能的激活。当 TKI 进入肿瘤细胞后，与 RTKs 在胞内的 ATP 结合位点结合，从而抑
3、制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。受体酪氨酸激酶抑制剂：作用于信号传导途径的最上游，治疗范围广、疗效高目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。表 已上市的酪氨酸激酶抑制剂分类 品名 靶点 作用特点伊马替尼 Abl-Bcr （非受体酪氨酸激酶）单靶点，出现了耐药性问题。达沙替尼和尼洛替尼可以克服伊马替尼耐药吉非替尼 EGFR单靶点厄洛替尼 EGFR索拉非尼 VEGFR-2,3，PDGFR
4、，Raf ，Flt-3多靶点，既抑制肿瘤细胞的增殖，又抑制了肿瘤血管的形成。达沙替尼 PDGFR，Bcr-Abl，Src，c-kit舒尼替尼 VEGFR，PDGFR ，Flt-3，c-kit拉帕替尼 EGFR，HER2尼洛替尼 PDGFR，Bcr-Abl ，c-kit帕唑帕尼 VEGFR-1,2,3，PDGFR-, ，c-kit多靶点凡德他尼 EGFR、VEGFR、Ret注：EGFR：表皮生长因子受体，属 HER 家族；VEGFR：血管内皮生长因子；PDGFR：血小板衍生因子；HER2：HER 家族的一种受体；Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；
5、Flt-3：Src：一种非受体酪氨酸激酶；c-kit：Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达 80%以上。厄洛替尼为 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为 10%左右。酪氨酸激酶的研发仍然面临着一些很关键的问题，一是耐药性的出现，二是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活，信号通路存在交叉和代偿。因此，研究人员开发出第二代酪氨酸激酶抑制剂，包括：凡德他尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼，它们对伊马替尼耐药的白血病有一定的治疗效果。二、非受体酪氨酸激
6、酶抑制剂和 RTKs 不同，nrRTKs 不与配体结合，但是当其他受体与配体结合后，nrRTKs 将被激活，后者再激活下游的信号转导途径，诱导类似 RTKs 的反应。nrRTKs 能够促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤发生和发展。与细胞生存和增殖相关的 nrPTK 有 Src 家族，如 Src、Abl 、Lck 等，以及其他酪氨酸激酶，如 JAK、FAK 和 Ack 等。配 体非酪氨酸激酶受体nrRTK激活胞内信号蛋白激活下游信号通路启动非受体酪氨酸激酶抑制剂：作用于信号传导途径的最上游，治疗范围广、疗效高疗效高图 3 非受体酪氨酸激酶（ nrRTKs）的胞内信号转导途径首个上市的小分子
7、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，为 Abl-Bcr 蛋白激酶抑制剂，主要用于慢性粒细胞白血病。其他多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂也可以作用于由非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导通路，如达沙替尼除作用于PDGFR 外，也作用于 Bcr-Abl 和 Src。尼洛替尼除作用于 PDGFR 外，也作用于Bcr-Abl（参表） 。三、Ras-Raf-MEK-MAPK 信号通路阻滞剂如 图 2、3 所示，酪氨酸激酶的激活将引发下游信号通路的启动。其中Ras/MAPK 通路是研究最多的一种，除此之外还有 PI3K 等通路。Ras/MAPK 通路是调控细胞增殖和细胞生存过程的信号通路，可以由EGF、 PDGF 和 IG
8、F-1 等多种细胞外生长因子激活。受体酪氨酸激酶激活后，将依次激活 Ras、Raf 、MEK 和 MAPKs，活化的 MAPKs 进入细胞核，通过磷酸化作用激活转录因子，从而干扰细胞周期和细胞转化过程。MAPKs 还能诱导蛋白及基质降解，促进细胞迁移，维持肿瘤生长。激活的 Ras激活的 Raf激活的MEK激活的MAPK细胞核内转录因子激活酪氨酸激酶激活成熟的Ras 蛋白前Ras其他通路上游信号法尼酰基转移酶抑制剂Raf 激酶抑制剂MEK 抑制剂为酪氨酸激酶下游的一条信号转导通路其他通路p38 MAPK 抑制剂图 4 Ras-Raf-MEK-MAPK 信号通路法尼酰基转移酶抑制剂Ras 蛋白必须
9、经过“ 法尼基转移酶 ”法尼基化后才能成长为成熟蛋白，参与Ras-Raf-MEK-MAPK 信号通路，调控细胞的增殖和恶性转化。故，抑制“法尼基转移酶”可以抑制 Ras 蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖。目前上市的法尼酰基转移酶抑制剂只有 arglabin，其为一种从多花蒿植物中提取的倍半萜烯内酯，已在萨哈特斯坦和前苏联上市，目前正准备在美国等其他国家上市。处于期临床的法尼酰基转移酶抑制剂有 tipifarnib ，处于期临床的有 lonafarnib。 Arglabin tipifarniblonafarnibRaf 激酶抑制剂目前上市的 Raf 抑制剂只有索拉非尼。索拉非尼是一种多靶点激酶
10、抑制剂，可以同时抑制 VEGFR-2,3，PDGFR ，Raf 和 Flt-3。MEK 抑制剂MEK 抑制剂目前没有上市，trametinib 处于期临床阶段。p38 MAPK 抑制剂没有上市四、mTOR 激酶抑制剂mTOR 是一种丝/苏氨酸激酶，在调节细胞的生长和增殖过程中起重要作用。mTOR 直接或间接调节翻译其实、肌动蛋白构建、t-RNA 的合成、核蛋白体的形成及其他许多关键细胞的功能维持，包括蛋白质降解和转录、抑制 mTOR 是通过阻止细胞从 G1 期到 S 期。mTOR 激酶抑制剂尚未在中国上市用于抗肿瘤。西罗莫司在中国上市用于治疗排异反应，国内有 5 家企业生产，其用于治疗非小细胞
11、肺癌处于临床 2 期试验。依维莫司最早于 2004 年在德国上市，2009 年在美国上市，尚未在中国上市。、其他信号传导途径阻断剂五、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIs）除基因序列外，还有一些因素也参与决定基因的表达与否，并可稳定遗传给子代细胞。这些因素称为“表观遗传密码” ，包括 DNA 的后天性修饰（如甲基化修饰）和组蛋白的各种修饰（如乙酰化修饰）等。核心组蛋白尾部发生的翻译后修饰可以影响组蛋白与 DNA 的亲和性，而改变染色质的状态，也可以影响转录因子与 DNA 序列的结合。肿瘤细胞主要表现为低乙酰化状态，组蛋白去乙酰化酶活性异常，组蛋白过度去乙酰化，从而引起抑癌基因表达抑制、癌基因激
12、活或过度表达。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIs）抑制组蛋白的去乙酰化，增强抑癌基因的表达和抑制癌基因的表达。与传统抗肿瘤药物相比，HDACIs 有两个治疗优势：可以直接作用于基因的异常表达这一关键环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞的增殖过度、逃逸凋亡、分化能力下降，这将有别于传统抗肿瘤药物仅针对细胞增殖过度单一表型，对因基因表达异常所致的其他表型作用较弱的缺点。可以针对患者化疗中常见的耐药问题，HDACIs 不仅可以增加抗肿瘤药物种类的选择性，还可以与不同作用机制的药物联合应用，有利于避免耐药的发生，提高患者的生产率。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂用于抗癌大多处于临床前研究，仅 romidepsin和伏
13、立诺他两个品种上市。另外，有 14 个化合物进入 2 期临床：ACY-1215、resminostat 、DAC-60、AR-42 、chidamide、SB-939、panobinostat 、abexinostat、vorinostat 、belinostat 、entinostat、mocetinostat、givinostat、romidepsin。Romidepsin 于 2009 年在美国上市，用于治疗 T 细胞淋巴瘤，其他适应症，如乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌，处于期临床研究。我国尚无 Romidepsin 的注册申报信息。伏立诺他于年在上市，用
14、于治疗。尚未在我国上市，目前有家申报。Romidepsin 和伏立诺他的具体申报信息见附录，专利信息见附录五、泛素-蛋白酶体抑制剂肿瘤是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病。细胞周期的正常运行依赖于正负调控机制的平衡，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞周期运行的动力，它的活性受细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI）的调控。当 cyclin 与 CDK 结合时，细胞周期开始运行，而 CDKI 是细胞周期的负调控机制，对细胞周期运行起抑制作用。故上述调控因子的消失和出现的平衡维持着正常的细胞周期。在肿瘤细胞中，正调控机制往往被上调，而负调控机制被下调。可以理解为
15、 CDKI 被过多的降解了，故细胞不断的分裂生长。在细胞内，细胞周期调控蛋白的降解工作由“泛素蛋白酶体”负责。如下图示，当蛋白质有待降解时，它首先被泛素标记，被泛素标记的蛋白再被 26S 蛋白酶体识别并予以降解，泛素被释放出来再次参与循环。待降解蛋白（如CDKI）泛素化的待降解蛋白短肽、氨基酸片段泛素泛素硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）蛋白酶体硼替佐米可逆性地抑制 26S 蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，防止靶蛋白的分解，调整细胞周期正负调控机制之间的关系，引起细胞凋亡。硼替佐米于 2003 年在美国上市，用于治疗多发性骨髓瘤和外套细胞淋巴瘤。2005 年进口到我国。六、血管生成抑制剂血管生成是实体肿瘤细
16、胞的生长和转移的必要条件，血管生成能够为肿瘤细胞提供更多的营养物质和氧气，阻止肿瘤血管网的形成能够使肿瘤变小，并阻止肿瘤的转移。尽管抗血管治疗在预防肿瘤复发、预防转移形成中具有重要作用，但该疗法只能延缓肿瘤的生长，难以彻底消灭肿瘤细胞，对体积较大的肿瘤治疗效果并不乐观。此外，该疗法在临床试验中仍存在一定的问题:（1）有形成血栓、出血、生殖功能障碍、伤口愈合延迟等多种毒副作用;（2）最佳用药时间和剂量的确定;（3）动物实验中疗效显著，但在临床试验中效果不佳。如何解决这些问题已经成为当前抗血管生成药物研究工作的重点，有待于进一步探讨研究。小分子靶向药物临床使用现状：从抗肿瘤用药指南来看，传统细胞毒类药物仍然为主流用药，小分子靶向治疗药物主要集中在肾癌、多发性骨髓瘤及血液瘤，在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌中也有应用，内分泌治疗主要集中在乳腺癌、卵巢癌、子宫肿瘤、前列腺癌。2011 年 NCCN 推荐的一线抗肿瘤药物适应症 推荐药物 备注内分泌治疗他莫西芬、托瑞米芬、阿那曲唑、来曲
