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1、抗痴呆药物介绍目前临床上促智药或改善认知功能的药物主要有两类：（1）胆碱酯酶抑制剂：与 AD有关的最早的病例发现之一是基底节神经元的缺失，这一区域是向皮质胆碱能神经传递的主要起始部位。有多奈哌齐、艾斯能等，用于轻度至中度的 AD 治疗。 （2）NMDA 受体拮抗剂：谷氨酸盐是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，其其兴奋性与 AD 的发病机制有关，受损或濒死的产生谷氨酸盐的神经元，在一定条件下释放大量谷氨酸盐到突触间隙，导致与它们有突触联系的下游神经元中毒和死亡。有美金刚等。下面逐一介绍：（1）多奈哌齐：【通用名称】盐酸多奈哌齐胶囊【商品名称】加奇【成 份】本品主要成份为盐酸多奈哌齐。【性 状】本
2、品为胶囊剂，内容物为白色颗粒状粉末。【适 应 症】轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。【用法用量】1、成年/老年人：初始治疗用量一日一次，5mg/次，应晚上睡前口服。一日 5mg 的剂量应至少维持一个月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。用一日5mg 治疗一个月，做出临床评估后，可以将剂量增加到一日一次，一次 10mg。推荐最大剂量为 10mg。大于一日 10mg 的剂量未做过临床试验。未进行过超过 6 个月的与安慰剂对照的临床试验。停止治疗后，盐酸多奈哌齐疗效逐渐减退。中止治疗无反跳现象。 2、肝肾损害：对于肾功能及轻至中度肝功能不全者，盐酸多奈哌齐的消除不受影响，因此
3、这些病人可使用相似剂量方案或遵医嘱。【不良反应】1、最常见的不良反应（发生率5%并且是安慰剂组出现率的 2 倍）是腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。其它常见的不良反应（发生率5%并且安慰剂组）是头痛、疼痛、意外伤害、普通的感冒、腹部机能紊乱和头晕、心动过缓和少见的窦房传导阻滞、房室传导阻滞和癫痫也有报道。 2、几乎没有报道过包括肝炎的肝功能退化。如果出现不能解释的肝功能退化，应当考虑停用本品。有包括幻觉、易激怒和攻击行为的精神紊乱的报告，解决的办法是减量或停止治疗。也有一些关于厌食、胃、十二指肠溃疡和胃肠道出血的报告。可见血肌酸激酶浓度的轻微增高。 3、对驾驶及操作机器能力的影响：阿尔茨
4、海默型痴呆可能会影响驾驶或操作机器的能力。另外，多奈哌齐可以引起乏力、头晕和肌肉痉挛，主要是在开始服用药物或增加药物剂量时，对于服用多奈哌齐的阿尔茨海默型病人继续驾驶或操作复杂机器的能力应当由治疗医师作出常规的评估。【禁 忌】禁用于对盐酸多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂有过敏史的病人。禁用于妊娠妇女。【注意事项】应当由一个在阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗方面有经验的医师开始并监督本品的治疗。通过公认的标准（如 DSM，ICD 10）来诊断。只有当患者有可靠的照料者并且能够经常监控病人服用药物时才能开始多奈哌齐的治疗。治疗可以一直持续，只要对病人治疗的益处一直存在。因此，多奈哌齐的临床疗效应当定
5、期被重新评估。当治疗的益处不再存在时，应当考虑中止治疗。每个病人对于多奈哌齐的反应是不能被预估的。对于那些严重的阿尔茨海默型痴呆病人，其它类型的痴呆或其它类型的记忆损伤（例如：与年龄相关的认知功能退化）病人应用盐酸多奈哌齐的效果还未全面观察。麻醉：本品为胆碱酯酶抑制剂，麻醉时可能会增强琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。心血管系统：胆碱酯酶抑制剂因其药理作用可对心率产生迷走样作用（如心动过缓），患有“病窦综合征”或其它室上性心脏传导疾病病人需尤其注意。曾有晕厥和癫痫发生的报道。需特别注意观察那些可能患有心脏传导阻滞或长期窦性间隙的病人。消化系统：对于患溃疡病危险性增大的病人，例如有溃疡病史或合用非
6、甾体抗炎药物的（NSAIDs）病人应监测其症状。但据报道，在盐酸多奈哌齐的临床试验中，与安慰剂相比，消化性溃疡或胃肠道出血的发病率未见增加。泌尿生殖系统：拟胆碱作用药物可引起膀胱排出受阻，但据报道在盐酸多奈哌齐临床试验中未见此作用。神经系统：拟胆碱作用可能造成癫痫大发作，但癫痫也可能是阿尔茨海默病的表现之一。呼吸系统：因其拟胆碱作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人应慎用胆碱酯酶抑制剂。服用本品时应避免合用其它乙酰胆碱酯酶抑制剂、胆碱能系统的激动剂或拮抗剂。【孕妇及哺乳期妇女用药】据文献报道： 1、妊娠：以约 80 倍人用剂量在妊娠大鼠和 50 倍人用剂量在家兔中做的致畸实验结果未发现有致畸性。
7、但以 50 倍人用剂量在妊娠大鼠所做的实验中，从孕 17 天至产后 20 天给药，死产轻微增多，并且产后 4 天仔鼠存活率轻度下降。但在约 15 倍人用剂量的下一个低剂量时，未发现异常作用。多奈哌齐不应在孕期使用。 2、哺乳：还不清楚盐酸多奈哌齐是否通过妇女乳汁分泌，未在哺乳期妇女中做过试验。因此，服用多奈哌齐的妇女不能哺乳。【儿童用药】本品不推荐用于儿童。【老年用药】遵医嘱。【药物相互作用】应用多奈哌齐的临床经验目前尚有限。因为这个原因，可能还没有记录到所有可能出现的相互作用。开处方医生应当清楚可能会发生的新的未知的多奈哌齐的相互作用。盐酸多奈哌齐和/或任一代谢产物都不抑制茶碱、华法令、西米
8、替丁或地高辛在人体内的代谢。盐酸多奈哌齐的代谢不被同时服用地高辛或西米替丁所影响。活体外试验显示细胞色系酶 P450系统的同工酶 3A4 和很小限度参与的同工酶 2D6 与多奈哌齐的代谢有关。活体外的药物间相互作用研究显示酮康唑和奎尼丁，分别时 CYP3A4 和 2D6 的抑制剂，抑制多奈哌齐的代谢。因此，这些和其它 CYP3A4 的抑制剂如伊曲康唑和红霉素，和 CYP2D6 的抑制剂如氟西汀能够抑制多奈哌齐的代谢。在对健康志愿者进行的研究中，酮康唑增加多奈哌齐的平均浓度大约 30%。酶的诱导剂，如利福平、苯妥因纳、卡马西平和酒精可能降低多奈哌齐的浓度。因为抑制或者诱导作用的程度还不知道，类似
9、药物的联合应用应当非常谨慎，盐酸多奈哌齐有与抗胆碱能药物相互作用的可能。也有与共同治疗的药物象琥珀胆碱、其它神经-肌肉接头阻滞剂活胆碱能激动剂或 -受体阻滞剂（其影响心肌的传导）等有协同作用的可能。【药代动力学】据文献报道：吸收：口服盐酸多奈哌齐后约 3 至 4 小时达血浆峰浓度，血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。消除半衰期约 70 小时。所以，多次每日单剂量给药需缓慢达到稳态。治疗 3 周内达稳态。稳态后，血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。分布：约 95%的盐酸多奈哌齐与人血浆蛋白结合，在健康成人男性志愿者做的放射性质量平衡研究中，给
10、予单剂 14C-标记的盐酸多奈哌齐 240 小时后，仍有 28%的标记物未被回收，表明盐酸多奈哌齐和（或）其代谢物在体内存在 10 天以上。代谢/排泄：盐酸多奈哌齐以原型由尿排泄或由细胞色素 P450 系统代谢为多种代谢产物，其中有些尚未确定。服用单剂 14C-标记的盐酸多奈哌齐 5mg 后，血浆放射性（以服用剂量的百分比表示），主要为盐酸多奈哌齐原型（30%），6-O-desmethyldonepezil（11%，唯一具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物），donepezil-cis-N-oxide（9%），5-O-desmethyl donepezil（7%）和 5-O-desmethyl d
11、onepezil 的葡糖糖醛酸结合物（3%）。约见 57%的总放射物从尿中回收（有 17%是没有转化的多奈哌齐），14.5%从粪便中回收，提示生物转化和尿排泄为消除的主要途径。尚无证据表明盐酸多奈哌齐和（或）其代谢产物进入肝肠循环。血浆盐酸多奈哌齐浓度的影响在临床尚无显著差异。多奈哌齐的药代动力学还没有在健康的老年人或阿尔茨海默病病人中进行过正式的研究，但是，病人的平均血浆浓度与那些年轻的健康志愿者的数值相近。【药理毒理】1、药理作用 盐酸多奈哌齐为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，此酶主要存在于脑部。盐酸多奈哌齐在体外实验对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用强 1000倍，后者主
12、要存在于中枢神经系统以外。文献报道临床试验中阿尔茨海默型痴呆病人 5mg或 10mg/天盐酸多奈哌齐。服药后稳态时乙酰胆碱酯酶活性（红细胞膜）分别被抑制 63.6%和 77.3%。盐酸多奈哌齐抑制红细胞乙酰胆碱酯酶（AchE）的作用与 ADAS-cog 量表的变化有关。这个量表是一个检查认知功能某些方面的敏感量表。尚没有对盐酸多奈哌齐改变疾病的原发神经病理过程的潜力进行过研究。因此，不能认为盐酸多奈哌齐对疾病的发展起到任何作用。 2、毒理研究 在细菌 Ames 回复突变实验或小鼠体外淋巴瘤正向突变实验中未发现盐酸多奈哌齐有致畸作用，体外实验中观察到药物有某些致畸作用，但仅在对细胞有明显毒性的浓
13、度及在临床试验病人稳态浓度 3000 倍以上的浓度时才有此作用。在小鼠体内微核模型中，盐酸多奈哌齐无致畸作用。在对大鼠和家兔的长期致癌研究中，没有证据表明有致癌的可能。盐酸多奈哌齐对大鼠生殖功能无影响，在大鼠和家兔中无致畸性，但当给妊娠大鼠 50倍人用量时，对死胎和仔鼠的早期存活有轻微影响。【贮 藏】密封，阴凉处保存。【产 地】山东【相关医学资料】【药物过量】 过量使用胆碱酯酶抑制剂会引起胆碱能危象，表现为严重的恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱和惊厥。可能会有进行性肌无力，如累及呼吸肌可致死。治疗用药过量的病人，应使用一般支持疗法。本品过量时，可用叔胺型抗胆碱药如阿托品
14、作解毒剂。建议根据反应使用静脉给与的硫酸阿托品，首剂静脉给 1.0mg和 2.0mg，然后根据临床表现给药。有报道合用其他抑胆碱药，如与季胺型抗胆碱药格隆溴胺（Glycopyrrolate）合并用药时，血压和心率反应不典型，尚不明确盐酸多奈哌齐和（或）其代谢物能否由透析清除（血液透析、腹膜透析或血液过滤）。（2）艾斯能【通用名】：重酒石酸卡巴拉汀【商品名】：艾斯能【英文名】：Exelon【性状】：每粒硬胶囊分别含有重酒石酸卡巴拉汀 1.5mg、3mg、4.5 和 6mg。非活性成分有：明胶；氧化铁，红色(E172)；氧化铁，黄色(E172)；硬脂酸镁；甲羟丙基纤维素；微晶纤维素；氧化铁，红色(
15、E172)印字墨水；无水硅胶；二氧化钛(E171)等组成。【药理作用】:阿尔茨海默病的病理改变主要累及前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀是一种氨基甲酸类，脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解，而促进胆碱能神经传导。动物实验结果表明，重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应。所以，本品可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。另外，胆碱酯酶抑制剂可以减慢淀粉样蛋白 -淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征
16、之一。重酒石酸卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性。人体服用 3mg 后约 1.5 小时内，脑脊液乙酰胆碱酯酶活性下降近 40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需 9 小时。阿尔茨海默病患者脑脊液中，重酒石酸卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最高试验剂量为 6mg，每日 2 次。临床研究本品与安慰剂对照治疗阿尔茨海默病的疗效已被验证。经过两项为期 26 周，服用本品 1-4mg/日和 6-12mg/日，与安慰剂对照比较及综合分析 III 期临床试验资料后得到的结果证实，本品可以明显改善患者的主要认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及病情严重程度。由低至高的剂量对患者的认知能力、全脑功能状况和病情严重程度均有不同程度的改善。另外，较高剂量对患者日常生活能力改善明显。用于这些研究的关键性结果测试方法如下：阿尔茨海默病评分(ADAS-Cog)：对阿尔茨海默病患者认知范围如注意力、学习能力、记忆力及语言能力等进行测试的基本系统。医生查房对症状变化的评定(ClBlC-Plus)：
