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1、作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血系统的药物 抗凝血药:肝素、低分子量肝素、香豆素类：双香豆素、华法林、醋硝香豆素、枸橼酸钠。 抗血小板药：阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、前列环素 纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂、葡激酶、蛇毒溶栓剂。 促凝血药：维生素 K、鱼精蛋白、凝血酶。 抗贫血药：铁剂 、叶酸类、维生素 B12 促白细胞增生素：粒细胞集落刺激因子 血容量扩充剂：右旋糖酐。 一、 抗凝血药凝血过程：1.内源性凝血系统2.外源性凝血系统凝血因子：12 个，前激肽释放酶（Pre-K） ，激肽释放酶（ Ka） ，高分子量激肽原（HMWK） ，血小板磷脂（PL 或 PF
2、3）肝素 heparin来源和化学 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量阴电荷，与其抗凝作用有关。分子量 530ku体内过程 高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。T1/2 随剂量增加而延长。均匀分布于血浆、白细胞，能进入胎盘、乳汁。药理作用 1.抗凝作用 体内、体外均有抗凝作用，延长凝血时间。尚抑制血小板聚集。肝素的生物活性依赖于 AT-，AT-与凝血酶、因子a、a、a、a 、Ka 及纤维蛋白溶酶缓慢结合，形成稳定的复合物，抑制其活性。肝素与 AT-结合后，使其构形改变，活性部位充分暴露，与上述凝血因子的反应速度提高 1000 倍。肝素通过 AT-灭活因子
3、a、a a 时，必须同时与 AT-及因子结合；低分子量肝素灭活a 时，只需与 AT-结合即可。2.降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和 VLDL分解，提高 HDL。3.抗炎作用 、抗血小板聚集和释放、降低血液黏度及促纤溶作用。应用1.防治血栓形成和栓塞；2.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治；3.各种原因所致的 DIC（弥散性血管内凝血） 肝素主要用于抑制凝血酶、抑制难溶性纤维蛋白的形成，对已经形成的血栓无效；4.体外抗凝 心血管手术、 心导管检查，血液透析等。不良反应1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生； 严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。2.长期应用可
4、导致骨质疏松，短期脱发， 偶有过敏。3.禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血 压者。低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins分子量 5-6ku。作用特性：选择性对抗凝血因子a 活性，对其他因子影响小。与肝素比较，优点：1)抗血栓作用比较强，而抗凝血作用比较弱。因为分子量在 5ku 以下的肝素，每个分子只含有 16-20 个单糖，这个长度不足以与凝血酶结合，只能抑制因子Xa，但仍然有与 AT 结合所必须的五糖序列。 2) t1/2 较长，生物利用度大，剂量可以固定，可皮下注射，用法较简单；3) 与血小板的亲和力比较低，对血小板的功能影响比较小，并发血小板减
5、少和出血的副作用比较少。4）比较安全，不必为防止出血而经常进行剂量监测。相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解救药。常用制剂：依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗西肝素 fraxiparin 香豆素类 coumarins华法林 warfarin双香豆素 dicoumarol醋硝香豆素 acenocoumarol体内过程华法林：口服吸收完全，99%以上和血浆蛋白结合， t1/2 40h。双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几乎全部与血浆蛋白结合。作用1.体外无抗凝作用， 2.显效慢， 持续时间长。作用机制拮抗 Vit.K 的作用。肝脏合成的凝血因子、的前体物质必
6、须在氢醌型 VK 存在下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基 羧化，上述凝血因子才能活化。 羧化反应后，氢醌型 VK 转变为环氧型 VK，环氧型 VK 再经环氧还原酶作用，还原成氢醌型 VK，继续参与羧化反应。双香豆素类药物抑制肝脏环氧还原酶，阻止 Vit.K 的环氧型转变为氢醌型，打断了 Vit.K 的再利用，影响凝血因子的活化，产生抗凝血作用。对已经具有活性的凝血因子无作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效显效慢；停药后凝血因子的恢复正常水平需时间作用持续时间长。应用 防治血栓栓塞性疾病不良反应 1.过量出血 2.皮肤坏死3.致畸 影响胎儿骨骼发育药物相互作用1.增强其作用药：1)口服大
7、量广谱抗生素，抑制肠道细菌，使 Vit.K 生成减少；2)阿斯匹林降低血小板聚集协同作用；3)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增多；2.减弱其作用药 肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平等） ，加速香豆素的代谢。枸橼酸钠体外抗凝剂（sodium citrate）其酸根与 Ca2+形成一种难以解离的可溶性络合物，降低血中 Ca2+ ，使凝血过程受阻。输血时作为抗凝剂，2.5%枸橼酸钠 10ml 放 入 100ml 血中。二、抗血小板药（一）抑制血小板代谢药1. 环加氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin药理作用和 机制:使环加氧酶活性中心部位丝氨酸残基发生不可逆乙酰化反应而抑制
8、环加氧酶的活性,减少 TXA2 合成,发挥抗血小板聚集作用.小剂量特异性抑制血小板的环加氧酶,减少 TXA2 产生,抑制血小板聚集.大剂量可抑制血管内皮细胞中的环加氧酶 ,减少 PGI2 合成,促进血小板聚集和释放反应.2.TXA2 合成酶抑制药和 TXA2 受体阻断药利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫 dipyridamole（潘生丁 persantin）作用机制:1)可逆性抑制磷酸二酯酶,使血小板中的 cAMP，2)增强内源性PGI2活性，3)轻度抑制血小板环加氧酶使 TXA2 合成,降低血小板的黏附,聚集及释放功能.（二）阻碍 ADP
9、 介导的血小板活化药物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制 ADP 诱导的 -颗粒分泌，选择性及特异性干扰 ADP 介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。氯吡格雷 clopidogrel（三）凝血酶抑制药阿加曲斑 argatroban 阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。水蛭素 hirudin 直接与凝血酶的催化点和阴离子外位点结合，抑制其活性。基因重组水蛭素 lepirudin 预防术后血栓形成，再
10、阻塞，血液透析等。（四）血小板膜糖蛋白 b/ a 受体阻断药血小板膜表面的糖蛋白 b/ a 受体（GP b/ a 受体）的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。 GP b/ a 受体阻断药阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。GP b/ a 受体单克隆抗体：阿昔单抗（abciximab，c7E3Fab ，ReoPro）非肽类 GP b/ a 受体拮抗药：lamifiban、 tirofiban、口服的 xemilofiban、fradafiban、sibrafiban 等。抑制血小板聚集作用强，不良反应少。试用于急性心梗、溶栓、不稳定型心
11、绞痛和血管成形术后再梗死的治疗，效果较好。三、纤维蛋白溶解 fibrinolytics使纤溶酶原纤溶酶 降解纤维蛋白和纤维蛋白原 限制血栓增大和溶解血栓，也称血栓溶解药（thrombolytics） 。链激酶 streptokinase 与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白血栓溶解。治疗血栓栓塞性疾病。i.v.治疗 A、V 内新鲜血栓形成和栓塞，冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，用于心梗早期治疗。 不良反应：出血，用对羧基苄胺对抗，也有药热、皮疹等过敏反应。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、严重高血压者。尿激酶 urokinase 可直接激活纤溶酶原转
12、变为纤溶酶。应用、禁忌同链激酶，无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。阿尼普酶 anistreplase是链激酶以 1:1 分子比例与人赖纤溶酶原形成的复合物，第二代溶栓药。阿尼普酶在体内去酰基，酰基与纤溶酶原的活性中心成可逆性结合而被封闭，故失去活性。特点：易进入血块与纤维蛋白结合。用于急性心梗和其他血栓性疾病。可引起长时间血液低凝状态。重组葡激酶 staphylokinase从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能特异溶解血栓的酶类物质。现已能用 DNA 重组技术制得。与血栓中的纤溶酶原亲和力较高，在血栓部位与纤溶酶原结合，使之转变为纤溶酶，溶解血栓。用于急性心梗等血栓性疾病，不良反应
13、同链激酶。组织型纤溶酶原激活剂（ t-PA）激活内源性纤溶酶原纤溶酶。t-PA 在靠近纤维蛋白-纤溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原纤溶酶。比激活血循环中游离型纤溶酶快数百倍。对阻塞血管的再通率高于链激酶，出血并发症也少，不良反应小。单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA ）是第三代溶栓药。四、 促凝血药维生素 K脂溶性，需胆汁协助吸收：K1 植物性食物中K2 肠道细菌和腐败鱼粉人工合成，水溶性，不需胆汁协助吸收K3 K4参与肝脏合成凝血因子，是 羧化酶的辅酶，使凝血因子具有活性，与Ca2+ 结合再与血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。K3 脑
14、室内注射有明显镇痛作用，能被纳洛酮拮抗，并与吗啡的镇痛作用有交叉耐受现象。用于凝血酶原过低引起的出血，预防长期应用广谱抗菌药继发的 VK 缺乏症。凝血酶 thrombin直接作用于血液中纤维蛋白原，使之转变为纤维蛋白而止血。促进上皮细胞有丝分裂，加速创伤愈合。五、抗贫血药不同病因引起的贫血有：1、缺铁性贫血（iron deficiency anemia）治疗措施是补充铁剂。2、巨幼红细胞贫血（megaloblastic anemia）：治疗措施是补充叶酸和维生素VB12。3、再生障碍性贫血（aplastic anemia）：骨髓造血功能减退或衰竭引起，无确实有效的药物。铁剂 iron prep
15、arations 合成血红素，再与珠蛋白结合形成血红蛋白。用于缺铁性贫血的治疗。不良反应有胃肠道刺激症状、便秘；小儿误服 1g 以上可致急性中毒。叶酸 folic acid在体内转化为四氢叶酸，是一碳单位的传递体，参与多种生化反应。叶酸缺乏最明显影响胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成，导致DNA 合成障碍，细胞有丝分裂减少，出现巨幼红细胞性贫血。治疗各种巨幼红细胞贫血，以叶酸为主，辅以 VB12。 叶酸对抗药甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼红细胞贫血需用甲酰四氢叶酸钙治疗。因这些药抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸生成障碍。 对缺乏 VB12 所致的“恶性贫血”，叶酸只能纠正异常血象，不能改善神经损害症状，治疗以 VB12 为主，叶酸为辅。VB12是细胞分裂和维持神经组织髓鞘所必须，用于恶性贫血和巨幼红细胞贫血。也可辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障等疾病。六、造血细胞生长因子红细胞生成素 erythropoietin，EPOEPO 与红系干细胞表面的 EPO 受体结合细胞内磷酸化和 Ca2+，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞释放入血。用于各种原因的贫血，尤慢性肾衰引起者，不良反应少，主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关的高血压、血凝增强等。临床用为重组人红细胞生成素(epoetin- )粒细胞集落刺激因子 刺激粒细胞集落形成单位，促进中性粒
