《免疫功能的增龄性改变与激素替代治疗的影响》由会员分享，可在线阅读，更多相关《免疫功能的增龄性改变与激素替代治疗的影响（5页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 随着人类平均寿命的延长，大多数妇女一生的三分之一的时光将要在绝经后度过。大量的证据已表明雌激素的应用给绝经后妇女带来很多益处，如延缓了动脉粥样硬化的发生，阻止了骨量的丢失，延缓了认知功能的丧失及阿尔茨海默病的发生，缓解了绝经相关的潮热症状及情绪变化，减缓了皮肤及生殖道的萎缩。流行病学、临床及实验室研究表明性激素在机体免疫功能和免疫介导性疾病中起重要作用。一般来说，由于机体内分泌的性激素不同，无论是细胞免疫还是体液免疫，女性均优于男性 1 。绝经前后妇女体内激素变化十分显著，其免疫功能也发生了变化。对于激素与免疫系统的关系，过去较的研究是激素对自身免疫性疾病的影响。随着激素替代治疗（HRT）的
2、广泛应用，其对绝经后妇女免疫功能的影响受到人们的关注。在免疫应答过程中起核心作用的是免疫细胞，本文就免疫功能的增龄性改变及绝经后妇女激素替代治疗对其影响作一综述。1 淋巴细胞及亚群T 细胞是胸腺依赖性淋巴细胞，经胸腺分化成熟后，再通过血液、淋巴管组织的再循环发挥作用。根据外周血成熟 T 细胞表面标志和分化抗原的不同，T 细胞分为 CD4 + 和CD8 + T 细胞，CD8 + 细胞根据功能不同分为细胞毒性 T 细胞、抑制性 T 细胞及辅助性 T细胞。1.1 老年人群 T 细胞及亚群的变化 研究表明，T 细胞在老化过程中绝对值明显减少 2这与老年人胸腺明显退化萎缩密切相关。老年人胸腺结构的改变导
3、致胸腺素合成减少，诱导 T 细胞标志的表达能力改变，导致外周血 T 细胞表型的质与量都发生改变，亚群比例失调。目前，对老年人外周血 CD4 + 及 CD8 + T 细胞比值变化研究较多，但结果不一致。有研究发现老年人 T 细胞数减少主要是 CD8 + T 细胞减少，CD4 + /CD8 + 比值明显升高;但另一些研究证实老年人，CD4 + /CD8 + 比值稍有下降。国内阎世 明等都对 CD4 + /CD8 + 比值进行研究，结果基本相同，即健康老人 CD4 + T 细胞百分率无变化，CD8 + T 细胞百分率明显升高，CD4 + /CD8+ 比值下降;患病老人的 CD4 + /CD8 + 比
4、值更明显下降。尽管老年人 CD4 + /CD8 + 比值结果不一致，但较一致的结果是，老年人单个 T 细胞膜上表达的 CD4 或 CD8 的密度比青年人的明显减少。研究表明 3 ，绝经后妇女与年轻生育期妇女相比，T 细胞亚群明显降低，CD4 +/CD8 + 比值降低，但 T 细胞的活性标记物（CD25、HLA-DR）是增高的，其意义尚待阐明。CD45 是 CD4 + T 细胞表面标志之一，由于剪接不同，它有三种异构体，其中 CD45RA 表达于纯真 CD4 + T 细胞表面，一旦这些纯真 T 细胞被特异性抗原激活，即成为记忆 T 细胞，转而表达 CD45RO。老年人单个 T 细胞上表达的 CD
5、45RO 水平比青年人高。研究指出，老年个体 T 细胞增殖能力的下降很可能与上述纯真类细胞产生白细胞介素（IL）-2 的主要细胞数减少有关 ;记忆类细胞（辅助B 细胞产生抗体的主要细胞）数的增加则可能与老化过程中自身免疫球蛋白 IgA、IgG 水平升高有关。有关绝经后妇女的 T 细胞的变化与这一研究结果是一致的，Kamada 等 4 研究显示，在绝经晚期妇女的 T 细胞降低，而记忆性 T 细胞亚群或对抗原刺激无应答性的T 细胞比例增多，Th 细胞（辅助 T 细胞）和 CTL（cytotoxicity T lymphocyte，细胞毒性 T细胞）的前体细胞频率明显降低。上述情况造成 T 淋巴细胞
6、整体水平信号与反应性随增龄而降低。因此，绝经后妇女 T 细胞由纯真性向记忆性的转变或许是免疫功能失调的表现。细胞增殖及细胞凋亡是两个重要的生命的现象，在维持细胞平衡中发挥着重要的作用。研究表明，衰老相关的免疫功能的失调与免疫细胞凋亡失调及对增殖信号反应性减低密切相关。在人类及啮齿类动物中随着年龄的增长 T 淋巴细胞的增殖反应性降低 5，6 ，这可能与衰老 T 细胞表面分子的变化有关。CD28 是 T 细胞活化必须的协同刺激信号，参与了 T 细胞的活化与增殖，CD28 + T 细胞数明显减少是 T 细胞衰老的一个重要变化。目前，已发现细胞凋亡不仅在免疫系统的发生发育中起关键作用，而且也是调节免疫
7、应答，维持对外来抗原起适当反应以及保持对自身抗原耐受的方式。在衰老 T 细胞中，DNA 的修复能力降低，细胞发生凋亡的数量及频率都增加。与年轻人相比，老年人群中成熟激活的 T 淋巴细胞更易发生细胞凋亡。在 T 细胞不同亚群对细胞凋亡的敏感性亦不同，Herndon 等 7 证实随着年龄的增长，CD45RO-T 细胞的凋亡增加，这个结果也提示衰老个体CD45RO+T 细胞的积累可能部分是由于 CD45RO-T 细胞的凋亡增加所致。1.2 HRT 对 T 细胞及亚群的影响 胸腺退化与萎缩被认为是外周淋巴器官中 T 细胞数量减少的主要原因。在一些动物实验研究中，予雌激素替代治疗，治疗组胸腺重量较非治疗
8、组减轻，淋巴细胞的增殖反应性较非治疗组降低 8 。另一些研究提出，雌激素可能通过诱导凋亡促使胸腺萎缩，进而使外周 T 细胞减少。但在有关绝经后妇女的研究中发现 4 ，HRT 可明显增加外周血中淋巴细胞的比例，但 T、B 细胞及其亚群 CD4 及 CD8的比例无明显变化，HRT 并不能逆转纯真 T 细胞和记忆 T 细胞的比例。另一项研究报道 3 HRT 不能逆转绝经后妇女 T 细胞数量的降低。因此，推测 T 细胞及亚群数量变化与年龄相关，而与性激素缺乏关系不大。同时表明激素替代雌激素的剂量并未致胸腺功能下降。T 细胞增殖能力的明显降低是老龄化的重要标志之一。Ferguson 9 提出老年人的T
9、细胞增殖潜能较年轻人低是与其对病原体抵抗力低及对皮肤试验反应迟钝相关。而且，T 细胞增殖力降低也是反映老年人死亡率的早期指标之一。大量研究证实雌激素具有免疫调节及免疫抑制的双重作用，超生理剂量的雌激素可抑制外周血淋巴细胞对 ConA 及 PHA增殖反应，小剂量雌激素则刺激外周淋巴细胞增殖。Porter 10 对 27 名接受雌孕激素联合治疗组及 22 名非治疗组进行研究，观察 HRT 前后 T 细胞对丝裂原的反应性，结果显示，治疗组对丝裂原具有更高的反应性。另一些研究也有类似的结论，Mariane 11 指出 HRT 组的淋巴细胞对 ConA 诱导的增殖反应性高于非治疗组;Burleson 1
10、2 报道，单纯服用雌激素或雌孕激素联合应用患者有较高 ConA 增殖反应性的基线。由此得出，HRT可能有延缓老年人免疫衰退指标的变化，这是以前研究所未曾认识到的，但 HRT 通过何种途径调节 T 细胞的增殖反应性的机理仍不清楚。目前，较为一致的观点认为雌激素促进胸腺萎缩，研究报道 13 雌激素增加了胸腺细胞上 FasL 表达，提示雌激素诱导胸腺细胞的凋亡可能是其促进胸腺萎缩的主要机制。但雌激素对外周淋巴细胞凋亡的研究，各家报道不一。Jenkins 14 在女性激素对Jurkat CD4 + T 细胞凋亡影响的研究中提出，高剂量雌激素可明显抑制 Jurkat CD 4 +T 细胞上 bcl-2
11、基因的表达。另一项体内的动物实验研究也证实 15 ，高于生理剂量的雌激素可诱导淋巴细胞的凋亡。Hofmann-Lehmann R 16 对有完整卵巢雌性猫及去势雄性猫的 E2 水平及淋巴细胞的凋亡进行测定，在 PHA 刺激下，将淋巴细胞培养 12h，发现血E2 水平与淋巴细胞凋亡呈负相关性，提示生理剂量雌激素可能保护外周淋巴细胞免于凋亡。由此得出，雌激素对淋巴细胞凋亡的影响取决于雌激素剂量及作用时间。对于 T 细胞不同亚群，雌激素作用亦不同，在柯萨奇病毒 B3 诱导的心肌炎小鼠研究中发现，在雌激素治疗组，Th2 细胞上 bcl-2 表达增加，雌激素通过抑制 Th2 细胞的凋亡，阻止机体免疫病毒
12、的侵袭 17 。2 B 细胞及其亚群2.1 老年人群 B 细胞数量及功能的变化 B 细胞主要发挥体液免疫功能。大多数文献报道在老龄化过程中，循环系统中 B 细胞数目保持不变。但 Schwab 18 等研究指出那些易患严重感染性疾病的老年人的抗体明显下降。另一些研究也指出老年人群的高死亡率低生存率与 B 细胞数量降低有相关性 9 ，Doria 19 等发现那些基因型表现为高抗体反应性的鼠有较长的寿命。2.2 HRT 对 B 细胞及亚群的影响 Porter 10 的研究发现，激素替代组中 B 细胞数目明显升高。但亦有报道提出自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、桥本甲状腺炎都与雌激素有关，
13、雌激素有提高 B 细胞产生自身抗体反应性的倾向 20 。Ver thelyi 21 的实验报道在啮齿类动物中，女性激素可增加自身抗体的产生。另一篇报道提出 22 ，绝经后雌激素替代治疗与系统性红斑狼疮发生相关。这些观点产生了一个问题，是否 HRT 能诱发绝经妇女自身免疫紊乱。根据 B 细胞是否表达 CD5 抗原，分为 CD5 + B 细胞和 CD5 - B 细胞（即习惯所称的B 细胞） 。近年来，表达 CD5 细胞表面标志的 B 细胞亚群的存在及性质已受到相当注意，CD5 + B 细胞是机体发育早期独特型网络的主要细胞，它是自然自身抗体以及一些特殊抗原决定簇抗体的来源，其数量的增多与老化过程中
14、自身免疫疾病的高发病率有关;而 CD5 - B 细胞是形态较小，比较成熟的 B 细胞，可产生高亲和性 IgG 类抗体，针对外界抗原如流感疫苗等产生抗体，老年人对许多抗原反应的减弱，可能是由于 CD5 - B 细胞数的下降所引起。在最近的一项试验 23 中，通过对绝经前后 B 细胞变化的研究表明，绝经晚期妇女的 CD5 - B 明显降低，而 CD5 + B 保持不变。这一发现提示雌激素可能与维持外周血中 CD5 - B 数目有关。进一步的试验证实了这一观点，将绝经后妇女分为非激素替代组和激素替代组，通过治疗前后 B 细胞亚群的测定，确定 HRT 对绝经后妇女体液免疫的影响。结果表明，激素替代不增
15、加外周血中 CD5 + B 细胞的比例，但 CD5 - B 细胞明显增加。Kasaian 24 报道 CD5+B 可产生自然抗体，它可转化为产生自身抗体的细胞，而这一细胞是几种自身免疫性疾病的特征性细胞。即在上述试验表明 HRT 并不增加绝经后妇女“自身免疫”CD5+B 细胞的形成。在另一项试验中 25 也发现 HRT 并不影响抗核抗体的产生。由此得出，HRT 并不增加绝经后妇女自身免疫疾病的发生，而是通过提高 CD5 - B 细胞来增强了其抗感染抗病毒的能力。有人提出，绝经后妇女应雌孕激素合并治疗诱发自身免疫性疾病的危险性很小，系统性红斑狼疮患者也可行 HRT。但这一提议还有待大量试验来证实
16、其可行性。目前，究竟是雌激素还是孕激素引起 CD5-B 细胞的增加，一些研究提出雌激素可能起着重要作用，Malarkey 等 26 证实雌激素可提高绝经后妇女抗Epstein-Barr 病毒抗体的滴度，EB 病毒是通过与 B 细胞的 CD21 结合，可感染众多的靶细胞，而 MPA 可抑制这一作用。Van Voorhis 27 证实孕激素有免疫抑制活性。但目前尚未有单纯雌激素对 B 细胞亚群影响的有关报道。3 NK 细胞3.1 老年人群 NK 细胞数量及功能的变化 NK 细胞是一个不需要预先致敏，能直接对良、恶性细胞产生 MHC-非限制性细胞毒作用的细胞，是机体对抗感染及肿瘤发生的重要免疫防线。在 Facchini 28 的研究中表明，在老龄化过程中，NK 细胞数目升高，而细胞的溶解活性下降。Herberman 29 提出老年人的 NK 细胞数低于年轻妇女。Jehn-Hsiahn 3 报道显示绝经后妇女的 NK 细胞
