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1、Trends in Helper T cells,NaiveT,Th2,Th9,Th17,Th1,Tfh,iTreg,Th22,CD4+T细胞亚群分化,Th1/ Th2 balanceTh17Th9T22Tfh,Th1/Th2 Balance,Th1 Cells,Th1 cellsare produced when dendritic cells and pre-Th cells form animmunological synapsein which the dendritic cellpresents antigen to the T cells receptor for antigen
2、(TCR), andsecretes interleukin 12 (IL-12) as well as interleukin 18 (IL-18) and IFN- (not shown).Thesestimulate macrophages to kill the bacteria they have engulfed;recruit other leukocytes to the site producinginflammation;act on B cells to promote antibodyclass switching.,Th2 Cells,Th2 cells are pr
3、oduced whenantigen-presenting cells(APCs) present antigen (e.g.,allergens) to the T cells receptor for antigen (TCR) along withthecostimulatory molecule B7(CD80 & 86)the paracrine stimulant interleukin 4 (IL-4).The identity of the APCs for Th2 responses is still uncertain. Some research indicates th
4、atbasophilsare the APCs, but other research questions this role.,The majorlymphokinessecreted by Th2 cells areinterleukin 4(IL-4). Thisstimulatesclass-switchingin B cells and promotes their synthesis ofIgEantibodies.acts as a positive-feedback device promoting more pre-Th cells to enter the Th2 path
5、way.blocks the IFN- receptors from entering theimmunological synapseon pre-Th cells thus inhibiting them from entering the Th1 path (shown in red).Interleukin 13(IL-13). This also promotes the synthesis ofIgEantibodies as well as recruiting and activatingbasophils.Interleukin 5(IL-5). Attracts and a
6、ctivateseosinophils.,Th1/Th2细胞分化调节,抗原类型：纯蛋白衍生物诱导的多为Th1细胞、而超抗原则诱导Th2细胞的分化。抗原浓度：低剂量抗原使Th0Th1；高剂量使Th0 Th2细胞。APC类型：M提呈抗原诱导Th1细胞分化和激活；B细胞提呈抗原诱导Th2细胞分化和激活。细胞因子：,黏附分子的作用：朗罕细胞细胞向Th1细胞提呈抗原需要黏附分子，向Th2细胞提呈抗原无需黏附分子参与。激素作用：糖皮质激素增强Th2细胞活性，脱氢表雄甾酮可增强Th1细胞活性,Th1/Th2细胞分化的调节,Th1/Th2细胞亚群的效应功能,a.活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物 b.诱导B细胞活
7、化,分泌调理性抗体c.活化CTL,a.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体 b.诱导IgE的生成和嗜酸性粒细胞活化,Th1细胞,Th2细胞,主要辅助细胞免疫效应,主要辅助体液免疫效应,Th1与Th2的平衡,transcription factors,T-betfor Th1 cellsGATA3for Th2 cellsRortfor Th17cellBcl-6 forTfollicular helper (Tfh)cell,Th1/Th2与临床,检测Th1和Th2观察和分析机体的免疫状况及疾病发展动向，为临床及时调整Th1/Th2失衡提供正确的治疗措施。感染性疾病：HIV，麻疹、流感、肝炎、结核、
8、麻风、幽门螺杆菌等感染中存在Th2应答增强肿瘤的免疫应答存在由Th1向Th2漂移急性移植排斥反应、自身免疫病与Th1的激活有关急性变态反应的发生与免疫耐受的形成均需要Th2免疫应答的维持。,Th1/Th2与治疗,（1）直接注射细胞因子IL-2、IFN-r、IL-12，抗IL-10、抗Il-4抗体IL-4、IL-10，抗IFN-r等抗体（2）特异性Th细胞亚群过继治疗（3）免疫耐受诱导口服抗原加多糖，诱导抗原特异性Th2细胞通过改变抗原肽或MHC分子结构，灭活抗原特异性Th1细胞的目的封闭T细胞活化的共同刺激信号,Th17,Th17的发现,对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(
9、CIA)的研究清除或中和Th1型细胞因子IFN-或IL-12的功能，并不能预防或减轻疾病的进程清除IL-23的功能则延缓了疾病的进程，证实IL-23的缺失降低了体内IL-17+T 细胞的比例IL-23与IL-17+细胞与自身免疫病进程正相关缺失IL-17+T细胞可以使EAE等自身免疫病的发病受到抑制,All:4286,Nature 453, 1051-1057 (19 June 2008) | Review：Induction and effector functions of TH17 cells Estelle Bettelli1, Thomas Korn1,2, Mohamed Oukk
10、a1 & Vijay K. Kuchroo1Here we review emerging data suggesting that TH17 cells have an important role in host defence against specific pathogens and are potent inducers of autoimmunity and tissue inflammation. In addition, the differentiation factors responsible for their generation have revealed an
11、interesting reciprocal relationship with regulatory T (Treg) cells, which prevent tissue inflammation and mediate self-tolerance.,TH1,Th17的命名,Th17细胞的命名主要基于其分泌IL-17Th17细胞分泌的细胞因子:了IL-17 (IL-17A) ，IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等T细胞亚群相对特异性Marker的转录调控因子Th1细胞为T-bet, Th2细胞为GATA3, Tregs为FoxP3,Th17为ROR-t,Th17细
12、胞的分化,1. TGF-1、IL-6是Th17细胞分化的启动者TGF-1可能通过促进Th17细胞的分化从而促进前炎症反应，从促进自身免疫病的发生在不存在IL-23的情况下，TGF-1可以大量诱导Th17细胞的产生, 而缺乏TGF-1的小鼠体内Th17细胞明显减少缺乏IL-6时, TGF-1并不能诱导初始型T细胞向Th17细胞分化，TGF-1和IL-6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件,Th17细胞的分化,2. IL-23是Th17细胞分化的促进者IL-23促使Th17细胞数量扩增与维持缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在IL-23能促进STAT3表达,Th17细胞的分化,
13、3. IFN-、IL-4是Th17细胞分化的抑制因子IFN-和IL-4能够分别诱导Th1细胞和Th2细胞的分化。体外发现抗IFN-单抗使大多数的初始型CD4+T细胞都向着Th17细胞分化; 阻断IL-4的作用后也能观察到类似的结果IFN-和IL-4可以干扰TGF-1诱导Th17 细胞分化的过程IFN-可以抑制TGF-1 信号下游的Smad3的磷酸化作用, 阻断了Smad3对TGF-1受体的影响,Th17细胞的分化,4. Socs3是一种重要的Th17细胞分化的负向调节因子Socs (suppressor of cytokine signaling)：Socs蛋白经典的反馈抑制剂, 也是重要的细
14、胞因子信号调节剂。无论TGF-1、IL-6、IL-23存在与否,Socs3都是Th17细胞产生的重要调控因子, 其机制可能是限制了STAT3的磷酸化过程,Th17细胞的分化,5. Th17细胞与其它Th细胞的关系,Th17细胞的生物学功能,分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22以及TNF-等。IL-17包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25 )和IL-17F，主要是IL-17AIL-17诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF) 、 趋化因子(如MCP1和MIP2)和基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏。IL-17与IL-
15、22 协同作用，增强炎症反应并造成组织损伤IL-17参与中性粒细胞的增殖、 成熟和趋化对T细胞的活化起协同刺激作用促进树突状细胞的成熟,IL-17细胞的生物学功能,Th17细胞的生物学功能,Th17细胞与疾病,IL-17与抵抗多种病原体的感染有关IL-17与自身免疫病关系密切：类风湿性关节炎、多发性硬化、SLE、哮喘等患者的血清及组织IL-17高表达IL-17与气道过敏性反应有关, 哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD), 存在大量中性粒细胞增生及IL-17表达Th17 与肿瘤也有密切的关系,Th17 and cancer,Th0,Th1,Th2,Th17,Th9,Th22,Tfh,Threg,T-
16、betStat1, Stat4,GATA3Stat6,ROR-tStat3,?Stat6,IL-6/TNF,TGF+IL-4,TGF+IL-6,IL-12+IFN,IL-12,TGF,Foxp3,IL-23IL-6IL-21,Th9,Th9细胞的诱导产生和分化,IL-4联合TGF-刺激CD4 +初始T细胞而产生Th9TGF-可使Th2向Th9分化IL-9有自分泌正反馈作用Th9不表达已知的T细胞亚群分化发育所需的转录因子, 包括T-bet、GATA-3、Foxp3以及RORt,Transcriptional network in Th9 cells.,Functions of Th9 cells,
