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1、乙肝病毒感染与大肠癌肝转移关系作者：符真 符国珍 彭勃 【摘要】 目的 探讨乙肝病毒感染与大肠癌肝转移的关系。 方法 回顾性分析 1996 年 1 月2005 年 12 月收治的大肠癌患者 386 例，比较乙肝病毒感染的大肠癌和非乙肝病毒感染的大肠癌两组肝转移的发生率。 结果 乙肝病毒感染组肝转移发生率为 8.6%，非乙肝病毒感染组肝转移发生率为 23.5%，两者相比差异显著（P0.05)。乙肝病毒感染与大肠癌肝转移及肺、骨等的远外转移及腹膜种植转移见表1。表 1 乙肝病毒感染与大肠癌肝转移及远处转移、腹膜种植转移关系（略）表 1 显示 HBsAg(+)的大肠癌病例发生肝转移率明显低于 HBs
2、Ag(-)组（2=8.42，P=0.004）， HBsAg 与大肠癌骨、肺等肝外转移关系的分析(P0.05)，差异无显著性。3 讨论结直肠癌最常见的转移部位是肝脏，该转移过程受很多因素的影响。原发病灶的临床病理情况是影响肝转移的重要因素2。Uetsuji 等3报道结直肠癌肝转移者 HBVAg 阳性者占 10%，而阴性者占 34.3%。Utsunomiya 等4报道乙肝或丙肝病毒的大肠癌肝转移率（8.1% ）较非感染者的肝转移率（21.1%）明显低。本文资料亦同样显示结直肠癌较少转移到乙肝病毒阳性的肝脏，而肺、骨转移及腹膜种植等其它部位的转移率在两组患者中差异无显著性。因而可以认为是 HBV 感
3、染导致的肝脏病变影响了结直肠癌的肝转移。乙肝病毒（HBV ）感染后出现肝功能损害、肝硬化，可能是结直肠癌肝转移的不利因素。其机制可能为：肝硬化时肝纤维化，肝血管变形扭曲不利于癌细胞转移；肝血流减少使到达肝脏的癌细胞数量减少。Gervaz 等5 总结于 19762001 年间经剖腹探查证实有肝硬化的结肠癌患者，发现肿瘤肝转移的仅有10%，提示结直肠癌不易转移到硬化的肝脏。本组合并肝硬化有 9 例（11%），也发现不易发生肝转移，与文献报道相似。乙肝病毒感染组的肝转移癌发生率低，还可能与病毒感染本身和其引起的局部免疫变化起着重要作用。位于肝窦内细胞上的大量 Kupffer 细胞实际上是固定的吞噬细
4、胞，有研究表明 Kupffer 细胞有消灭或减弱抗原性的作用，Kupffer 细胞被激活后可促进实验性肝癌细胞凋亡4；淋巴系统中的杀伤细胞在病毒感染时被激活，激活的细胞毒性 T 淋巴细胞可杀灭非免疫耐受的细胞，如经门静脉转移来的结直肠癌细胞；巨噬细胞除具吞食作用外，还产生一些免疫调节因子如干扰素等，而干扰素在抗肿瘤方面发挥着重要作用。大量实验室研究证明，肝炎病毒感染直接刺激激活肝窦内皮细胞、Kupffer 细胞、单核细胞产生 IL-6。IL-6 有较强的促进贮脂细胞（FSC）增殖的作用，使肝脏细胞外基质（ECM）的总量合成增加；还促进 巨球蛋白的表达，抑制胶原酶活性，导致肝内胶原沉积，从而抑制
5、转移癌的形成。乙肝病毒感染时，细胞免疫功能紊乱6，辅助性 T 淋巴细胞功能增强，抑制性 T 淋巴细胞功能增强，这样转移而来的肿瘤细胞易被消灭。【参考文献】1 夏振龙.大肠癌肝转移的发生率与临床特点J.中国实用外科杂志,1999，19：579.2 卿三华 .影响结直肠癌预后的临床和病理危险因素J.中华胃肠外科杂志，2004 ，7（ 6）：434 435.3 Uetsuji S,Yamamura M, Yamamichi K,et al. Absence of colorectal cancer metastasis to the cirrhotic liverJ.Am J Surg,1992,1
6、64:176177.4 Utsunomiya T, Saitsu H, Saku M, et al. Rare occurrence of colorectal cancer metastasis in Livers infected with hepatitis B or C viresJ.Am J Sury,1999,177:279281.5 朱海珍，阮幼冰，武忠弼. Kupffer 细胞对实验性肝癌中细胞凋亡相关基因表达的影响J. 同济医科大学学报，2000，29(2): 9799.6 何德华，詹锫洲. 肝胆病理学M.第 1 版. 上海：第二军医大学出版社，1997,129.大肠癌肝转移
7、与乙肝病毒感染关系作者：李嘉根王卫军 王常标陈国富朱陈宏 作者单位：温岭市第一人民医院，浙江 温岭 317500 【摘要】 目的 探讨乙肝病毒感染与大肠癌肝转移的关系。方法 回顾性分析 1991 年 6 月2000 年 6 月收治的大肠癌患者 766 例，比较乙肝病毒感染的大肠癌和非乙肝病毒感染的大肠癌两组肝转移的发生率。结果 乙肝病毒感染组同时、异时肝转移发生率分别为 9.2%和 11.8%，非乙肝病毒感染组同时、异时肝转移发生率分别为 22.7%和 26.6%，两者相比差异有显著性（P5cm ,肠间质瘤直径4cm；胃间质瘤核分裂象 5 个/ 50HPF ,肠间质瘤核分裂象1 个/50HPF
8、；肿瘤出现坏死； 肿瘤细胞有明显异型性；肿瘤细胞生长活跃,排列密集。当肿瘤具备一项恶性指标或两项及以上潜在恶性指标时, 则为恶性 GISTs；仅有一项潜在恶性指标时,则为交界性 GISTs ,否则为良性 GIST。但是有报道指出即使是良性的肿瘤，在 10 年或 20 年后也出现了恶性转化。因此有人认为应该废除良恶性标准。在 2001 年 4 月 NIH 举办的 GISTs 研讨会上大多数学者认为，至少现在来说，用良恶性标准来评价 GISTs 的生物学行为的确是不明智的，并提出了他们认为更合理更详细的 GISTs 的分级标准2。5 诊 断诊断 GISTs 的方法主要借助于器械检查和病理诊断。螺旋
9、扫描是 GISTs 最有意义的检查方法之一, 不仅定位快速、准确,而且密度分辨率高,可以三维重建及 CAT 检查,能清楚显示瘤体及其与邻近结构的关系 ,为手术方案的制定提供必要的影像信息11，尤其对向胃肠道外生长或同时向腔内外生长的 GISTs 更有意义,因为此时消化道造影及内镜检查均不能或不能完整显示肿瘤。有报道 MRI 对肝转移灶的诊断优于 CT 检查，但是对于肠系膜的肿瘤，CT 检查敏感性更好12。对于不同部位的肿瘤，应考虑采用不同的辅助检查，如纤维内镜、超声、超声内镜、消化道钡餐、肠系膜动脉造影等均可选择。对于肠道肿瘤，内镜检查是主要的手段，可见向腔内生长的肿瘤大小及肿瘤表面是否有溃疡
10、、出血等。超声内镜可以清晰地显示消化道壁的结构层次及壁外的结构，根据这些层次结构的改变来诊断消化道黏膜下的肿瘤具有很高的敏感性和可靠性，同时对判断肿瘤的生物学行为也有很好的参考价值。目前，在国内小肠镜得到了一定程度的应用，也显示出了其独特的诊疗价值，但是价格昂贵，还未普及。而 B 超对腹腔、盆腔内肿块仍有较高的诊断价值。消化道钡餐可以间接反映肿瘤的占位，特别是对于食管、胃肿瘤比较适用。此外，对于小肠及其肠系膜肿瘤的诊断,可以采用选择性肠系膜动脉造影，这不仅能显示肿块与肠系膜的关系, 还可以显示肿瘤向肠腔内有少量渗血,并以此明确诊断及定位13。辅助检查的表现不能将 GISTs 与平滑肌源性肿瘤和
11、神经源性肿瘤鉴别,但是可以明确有无肿瘤、肿瘤的部位、大小、与周围组织的关系以及有无转移等，确诊还有赖于病理学及免疫组化检查。因此，可以在术前对肿瘤进行细针穿刺活检，但由于 GISTs 位于胃肠道黏膜下的肌壁间、浆膜下或肠系膜、网膜内，内镜下取活检受到了限制，可以在超声、或超声内镜引导下穿刺取活检，从而提高肿瘤的活检率14。Kinoshita 等15对 10 例上消化道黏膜下肿瘤进行内镜下超声引导下细针穿刺活检，标本经 HE 染色、免疫组化等分析，结果 9 例经免疫组化检查诊断为 GISTs，1 例为雪旺瘤。但是有学者认为，对于腹腔内穿刺活检的方法可能造成肿瘤的腹腔内种植转移，不主张采用，仅用于
12、明确不能切除的肿瘤或通过明确病理诊断来改变患者的治疗方案16。对于病理诊断，一般通过 HE 染色作组织学检查及免疫组化（CD117、CD34、S? 鄄 100、Desmin 及 SMA 等）就可以诊断 GISTs，但也有少数较难确诊的病例，可借助电子显微镜加以鉴别2，14。6 治 疗国内外学者研究发现，GISTs 的首次治疗非常重要，如果采取合理的首次治疗，疗效将会明显的提高。 但是，在伊马替尼用于 GISTs 治疗前，GISTs 治疗方案的选择一直受到限制，主要是以手术为主。手术方式根据不同部位不同肿瘤分级等因素来定。肿瘤的完整切除是影响患者生存时间一个很重要的因素，完全切除术患者的生存时间
13、明显高于不完全切除术患者的生存时间6。Dematteo 等17对 200 例 GISTs 分析指出，86%的患者可以完整切除肿瘤，3%的局部复发患者也可以采用外科手术完整切除，一般切除肿瘤边缘外 2cm3cm 即可，原发肿瘤完整切除的患者中位生存时间为 66 个月，而肿瘤不完全切除的患者中位生存时间只有 22 个月。肿瘤的完整切除取决于很多因素，比如肿瘤大小、有无远处转移或腹腔内种植、是否浸润周围组织及器官等。Shee? 鄄 Chan Lin 等6报道，肿瘤的大小与可切除性有显著的相关性，5cm 的肿瘤都可完整切除。因此对于因各种原因不能首次完全切除的肿瘤来说，术前可采用辅助治疗措施（如伊马替
14、尼），瘤体缩小或肿瘤得到控制后再行手术切除，从而提高肿瘤的完整切除率。研究表明，术前或术中肿瘤的破裂是不良预后的因素之一。GISTs 只有一层极薄的包膜，有的甚至无包膜4，手术时极易破溃，因此切不可过度牵拉或挤压瘤体，以免造成肿瘤的破裂或腹腔内种植。GISTs 的淋巴转移较少见，因此一般不必行广泛的淋巴结清扫或扩大根治术。术中常规做快速冰冻切片病理检查是必要的，虽然不能作为 GIST 确诊的依据，但可以明确组织来源，对判断 GIST 及其生物学行为是有帮助的。长期随访表明，虽然超过 50%的 GISTs 可以完整切除肿瘤，腹腔内局部复发及远处转移率仍很高17。有报道首次完整切除肿瘤的患者，在结
15、束长为 18 个月的中位随访时间后，有 90%的患者出现腹腔内、局部或转移复发，大多在术后 2 年内出现18。Shee?鄄 Chan Lin 等6报道有 39%的患者术后出现局部复发转移。对于 GISTs 的生存率报道各家意见不一，所有病例经手术切除肿瘤后 5 年生存率为 32%63%。Dematteo 等17报道 GISTs 术后 1 年生存率 88%，3 年生存率为 65%，5 年生存率为 54%。GISTs 对化疗敏感性不强，具体原因还不清楚。Bedikian AY 等报道 17 例患者中仅 2 例对化疗有效19。然而，局部动脉灌注化疗或酒精注射或动脉栓塞对于不能手术切除的肝转移肿瘤来说
16、还是可行的，因为局部化疗提高了肿瘤组织血药浓度，同时降低了全身毒副作用，栓塞可以阻断肿瘤血供18。Mavligit20研究表明局部动脉灌注化疗效果优于全身化疗，而对于广泛腹腔内种植或转移的患者还可以用腹腔内化疗。GISTs 对放疗几乎不起作用，同时由于放射线对腹腔内重要器官如肝、肾、脾、肠道等易造成损害，不能达到足够的放疗剂量，因此很少考虑放疗。近年来，甲磺酸伊马替尼（Imatinib，商品名为格列卫）给 GISTs 的治疗带来了突破性的进展，并为今后肿瘤治疗的方向提供了一种新的可行的发展模式分子靶向治疗。最初伊马替尼是针对慢性粒细胞白血病的分子病因而设计的，它是酪氨酸激酶抑制剂，2001 年在美国被批准用于治疗慢性粒细胞白血病。伊马替尼用于 GISTs 的治疗最先报道于 2001 年 4 月18。随后，在欧洲、美国等
